Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da insuficiência cardíaca

• Processo: 12/05765-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Julio Cesar Batista Ferreira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/04462-4 - Validação da ativação do eixo intracelular PKCepsilon-ALDH2 como mecanismo-chave na cardioproteção induzida pelo exercício físico, BP.MS; 14/15187-1 - Caracterização do metabolismo energético e balanço redox das células satélites musculares esqueléticas: papel do aldeído como sinalizador metabólico, BP.DR; 13/24321-0 - Papel cardioprotetor do exercício físico na isquemia/reperfusão: possível contribuição do eixo intracelular PKCepsilon-ALDH2, BP.IC; 12/19379-7 - Papel da mutação ALDH2*2 na insuficiência cardíaca: potencial terapêutico da Alda-1, BP.DR
• Assunto(s): Farmacologia molecular Doenças cardiovasculares Aldeídos Estresse oxidativo Mitocôndrias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldeído desidrogenases | Contratilidade Cardíaca | Estresse oxidativo | farmacologia molecular | mitocôndria | remodelamento cardíaco | Fisiologia/Farmacologia cardiovascular

Resumo

Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia das doenças cardiovasculares estabeleceram que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes do estresse oxidativo são extremamente cardiotóxicos e contribuem para o aparecimento e/ou agravamento das doenças cardiovasculares. Dentre os diversos aldeídos acumulados no coração, o 4-hidroxinonenal (4-HNE), originado a partir da oxidação de fosfolipídios presentes na membrana interna da mitocôndria, apresenta grande poder deletério ao coração. Esse aldeído eletrofílico é capaz de atacar aminoácidos nucleofílicos e formar adutos com proteínas (adutos de Michaelis), resultando na inativação de proteínas-alvo e consequente desarranjo/disfunção celular. Dentre as principais enzimas responsáveis pela eliminação do 4-HNE destaca-se a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Recentemente, em pós-doutorado realizado na Universidade de Stanford-CA-EUA, demonstramos uma correlação inversa entre a atividade da ALDH2 e o grau de infarto do miocárdio após isquemia cardíaca, onde tanto a inibição farmacológica quanto genética da enzima ALDH2 resulta em acúmulo de 4-HNE e maior lesão do miocárdio. Na tentativa de avaliar o potencial terapêutico da ativação da ALDH2 em doenças cardiovasculares, realizamos um high-throughput screening com 600.000 moléculas e identificamos uma pequena molécula capaz de ativar seletivamente a ALDH2. Essa molécula, chamada de Alda-1, foi capaz manter a enzima ALDH2 em seu estado ativo durante o processo de isquemia-reperfusão cardíaca, minimizando os efeitos deletérios ao tecido cardíaco. Assim, esses resultados apontam a ALDH2 como uma enzima-chave na remoção do 4-HNE e manutenção da viabilidade cardíaca durante o processo de isquemia-reperfusão, abrindo uma nova perspectiva no tratamento de doenças cardiovasculares. No presente projeto de pesquisa, com o intuito de expandir os conhecimentos ainda pouco estudados sobre o papel da ALDH2 na insuficiência cardíaca (IC), considerada a via final comum da maioria das cardiomiopatias, utilizaremos as ferramentas desenvolvidas no pós-doutorado, como o camundongo transgênico dominante negativo para a ALDH2, bem como a Alda-1, para melhor compreender a contribuição da enzima ALDH2 na progressão da IC, bem como o potencial terapêutico da Alda-1. A IC é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Nos últimos anos, o conhecimento sobre a fisiopatologia da IC estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à síndrome, alterações no metabolismo mitocondrial e consequente desbalanço redox podem prejudicar a função cardíaca. Baseados nessa premissa, levantamos a hipótese que a inativação da ALDH2 decorrente da disfunção mitocondrial e consequente desbalanço redox observados na IC resultará no acúmulo de 4-HNE, formação de adutos de Michaelis, colapso celular e agravamento da disfunção cardíaca (ver objetivos abaixo). Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na IC poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC, como o ativador da ALDH2 (Alda-1). Ainda, este projeto trará uma nova linha de pesquisa e inovação tecnológica para o Depto de Anatomia do ICB-USP, incluindo a utilização da fisiologia integrada associada à biologia celular e molecular no desenvolvimento e aperfeiçoamento de novas terapias envolvidas no tratamento da IC. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-EUA; a Profa. Dra. Alicia Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP; e a Profa. Dra. Patricia Brum da Escola de Educação Física e Esporte da USP. Além disso, contaremos com o apoio da Profa. Dra. Deborah Schechtman, do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP. (AU)

Publicações científicas

(17)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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