Mecanismos envolvidos na mitofagia induzida pelo exercício físico: uma nova estratégia no processo de descoberta de fármacos

Resumo

Os benefícios do exercício são reconhecidos há muito tempo. A importância da autofagia para este processo também está bem estabelecida. Estudos recentes sugerem que os benefícios do exercício dependem da degradação seletiva de mitocôndrias defeituosas através da mitofagia, mas os mecanismos que conectam esses processos ainda são desconhecidos. Este projeto visa preencher essa lacuna crítica em nosso conhecimento. Nós hipotetizamos que a mitofagia nas células musculares é facilitada pela fissão mitocondrial induzida pelo exercício. Esta forma de mitofagia aumentada poderia ajudar a eliminar rapidamente mitocondriais defeituosas, fortalecendo assim a eficiência das mitocôndrias remanescentes nas células musculares. Para testar essa hipótese elaboramos os seguintes objetivos: 1. Determinar como o exercício induz a fissão mitocondrial. Nossos dados preliminares mostram que o exercício induz a fissão mitocondrial em células musculares de C. elegans. Vamos testar se a fissão mitocondrial também é induzida pelo exercício em outros organismos, como camundongos, e investigar os possíveis papéis de gatilhos conhecidos para a fissão mitocondrial, como vias de sinalização dependentes de ATP e cálcio. 2. Determinar como a fissão induzida pelo exercício promove a mitofagia. Nossos dados preliminares sugerem que a fissão induzida pelo exercício está associada ao aumento da mitofagia. Vamos investigar as conexões causais entre os mecanismos de fissão e mitofagia, com foco em interações específicas de proteínas que podem afetar esses processos. 3. Determinar se o acúmulo de mitocôndrias defeituosas afeta a mitofagia induzida pelo exercício de forma seletiva. Ainda, as assimetrias introduzidas durante a fissão mitocondrial podem gerar diferentes potenciais de membrana entre as mitocôndrias filhas nas linhas celulares modelo. Mitocôndrias filhas com potencial de membrana reduzido são mais suscetíveis à degradação por mitofagia. Dessa forma, testaremos se a fissão induzida por exercício depende de alteração no potencial de membrana mitocondrial. Para cumprir os objetivos mencionados acima, utilizaremos modelos experimentais com diferentes graus de complexidade incluindo cultura celular, C. elegans e camundongos. Este período de um ano no laboratório da Dra. Mochly-Rosen, em Stanford, permitirá que eu explore os mecanismos moleculares envolvidos na ativação da mitofagia pelo exercício físico. Vale ressaltar que o laboratório da Dra. Mochly-Rosen é referencia em dinâmica mitocondrial e mitofagia em doenças musculares. Ainda, para desenvolver esse projeto no tempo proposto, colaboraremos com outros 2 laboratórios (Anne Brunet em Stanford e o laboratório Alex van der Bliek na UCLA) que apresentam expertises complementares em C. Elegans e biologia molecular. Em suma, os objetivos da presente proposta formam uma série coesa de experimentos focados na compreensão das conexões entre o exercício físico e a melhoria da saúde mitocondrial, com ênfase no papel central da mitofagia. O objetivo a longo prazo deste projeto é fornecer uma base sólida para o desenvolvimento de novos medicamentos e regimes de tratamento, potencializando o caráter terapêutico do exercício.Relevância: Vamos investigar a base celular envolvida nos benefícios do exercício físico para a saúde, com foco no aumento da rotatividade de mitocôndrias defeituosas nas células musculares. Uma melhor compreensão desse processo permitirá o desenvolvimento de novos tratamentos que ampliem os benefícios do exercício.