Contribuição da Enzima Mitocondrial Aldeído Desidrogenase-2 na Dor Neuropática

Resumo

As neuropatias são altamente prevalentes na população mundial e podem ter diversas etiologias, como trauma, neurotoxicidade induzida por fármacos, diabetes e infecções virais. Um dos principais e mais debilitante sintoma das neuropatias é a dor crônica. O modelo da constrição crônica do nervo isquiático é um modelo amplamente utilizado como modelo em estudos pré-clínicos uma vez que os animais respondem positivamente aos principais analgésicos utilizados clinicamente. A aldeído desidrogenase-2 (ALDH-2) é uma enzima mitocondrial responsável pela eliminação de aldeídos reativos da célula, incluindo 4-hidroxinonenal (4-HNE). Este aldeído é formado a partir da oxidação de lipídeos insaturados presentes na membrana mitocondrial e formam ligação covalente de alta afinidade com proteínas (aduto de Michaelis), resultando na inativação das proteínas-alvo e consequente disfunção celular. Recentemente, demonstramos que além do 4-HNE, o malondialdeído e o acetaldeído estão envolvidos na gênese da nocicepção inflamatória e que a ALDH2 é uma enzima chave para seu controle, entretanto, pouco se sabe sobre seu envolvimento em neuropatias. Assim, levantamos a hipótese de que a inativação da ALDH2 decorrente da disfunção mitocondrial e consequente desbalanço redox observados na neuropatia resultará no acúmulo de 4-HNE e outros aldeídos reativos, formação de adutos de Michaelis, colapso celular e agravamento da dor neuropática. Utilizando estratégias de ganho e perda de função da ALDH2, o objetivo deste projeto é investigar o envolvimento desta enzima mitocondrial no desenvolvimento e progressão da dor em modelo de dor neuropática em camundongos. Para tanto, utilizaremos a Alda-1, uma molécula ativadora da ALDH2, que apresenta efeito analgésico em modelos de hiperalgesia inflamatória e camundongos transgênicos portadores de deficiência de até 100% na atividade enzimática da ALDH2 (ALDH2*2). Em conjunto, os dados obtidos permitirão identificar os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na gênese e progressão da dor neuropática e contribuir para a caracterização de um novo alvo molecular para o controle da dor crônica. (AU)