Análise funcional do gene mbd5: caracterização da importância biológica de um gene no neurodesenvolvimento

• Processo: 13/11781-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Síntia Iole Nogueira Belangero
• Beneficiário: Vanessa Kiyomi Ota Kuniyoshi
• Supervisor: Gustavo Turecki
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: McGill University, Montreal, Canadá
• Vinculado à bolsa: 10/19176-3 - Análise de expressão gênica e metilação de DNA de pacientes em primeiro episódio psicótico virgens de tratamento, BP.DR
• Assunto(s): Esquizofrenia Genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: esquizofrenia | genética | Mbd5 | neurodesenvolvimento | Genetica

Resumo

A esquizofrenia é uma doença do neurodesenvolvimento com alta herdabilidade. Assim, múltiplos estudos vêm sendo conduzidos de forma a elucidar os fatores genéticos associados com a doença. Atualmente, com o desenvolvimento dos estudos de associação em larga escala (genome-wide association studies) é possível investigar milhares de variantes genéticas sem uma hipótese a priori da neurobiologia da doença, permitindo a busca por novas vias e genes alterados na esquizofrenia. A primeira variante genética a ser associada com a esquizofrenia com nível de significância de GWAS está localizada no gene ZNF804A, de função desconhecida. Sabe-se que esse gene possui domínio do tipo C2H2, associado à família de proteínas do tipo dedo de zinco (zinc-finger), que são conhecidas por participar na transcrição. Além disso, estudos ele parece ser alvo de proteínas da família HOX, conhecidas pela sua participação no desenvolvimento embrionário. Assim, embora alguns estudos posteriores tenham buscado compreender a função biológica do gene, mais estudos são necessários de forma a delinear a sua via e proporcionar novas hipóteses e vias relacionadas a doenças do neurodesenvolvimento. O objetivo do presente estudo visa avaliar funcionalmente os efeitos da expressão reduzida do gene ZNF804A em neurônios derivados de células tronco humanas. Para tanto, será induzido um knockdown de ZNF804A mediado por vírus em células tronco. Em seguida, essas células serão diferenciadas em neurônios. Após determinados tempos, células em diferentes estágios do desenvolvimento serão utilizadas para a extração de RNA e conversão em cDNA, o qual será submetido à análise de transcriptoma por RNAseq. Assim, além de apontar genes que participam na função do ZNF804A, e portanto, proteínas e vias envolvidas e integradas na suscetibilidade de determinados fenótipos, os achados genéticos poderão fornecer novas hipóteses sobre os modelos nosológicos envolvidos em doenças do neurodesenvolvimento e psicoses maiores. (AU)