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Simulação computacional de fenômenos bioquímicos raros por métodos de aumento de amostragem

Processo: 14/17008-7
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2014
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Guilherme Menegon Arantes
Beneficiário:Ariane Ferreira Nunes Alves
Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/19912-5 - Simulação computacional de caminhos de saída de ligante pelo método de weighted ensemble, BE.EP.DR
Assunto(s):Simulação de dinâmica molecular   Microscopia de força atômica
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:complexação de ligantes | Dinâmica Molecular | estimativa de energia livre | microscopia de força atomica | proteínas modelo | rubredoxina | Bioquímica Computacional

Resumo

A rubredoxina é uma proteína bastante utilizada como modelo para o estudo de propriedades de centros metálicos de ferro-enxofre (Fe-S). Recentemente, experimentos de microscopia de força atômica (AFM) demonstraram que há dependência da cinética de desenovelamento forçado da rubredoxina e da estabilidade mecânica de suas ligações Fe-S com o ponto de aplicação de força ao longo da sequência primária. As razões para tal dependência, apesar da simetria tetraédrica do centro Fe-S, são desconhecidas. Outra proteína bastante estudada como modelo para a ligação de pequenos ligantes a macromoléculas é o mutante L99A da lisozima do fago T4. Estruturas cristalográficas sugerem que o sítio artificial criado pela mutação é pouco acessível, sendo necessário um movimento de "respiração conformacional" para a entrada de ligantes. Embora a cavidade criada pela mutação esteja bem caracterizada, as mudanças conformacionais necessárias para torná-la acessível a ligantes não são conhecidas. O desenovelamento forçado da rubredoxina e a complexação de pequenos ligantes a L99A são fenômenos que ocorrem em escalas de tempo relativamente lentas e, portanto, necessitam de métodos de aumento de amostragem para serem estudados apropriadamente por simulação computacional. Os objetivos desse projeto são compreender a dependência da cinética de desenovelamento da rubredoxina com o ponto de aplicação de força emexperimentos de AFM e determinar o mecanismo conformacional que torna o sítio de ligação artificial de L99A acessível a pequenos ligantes. Assim, pretende-se empregar simulações de dinâmica molecular associadas a simulações de steered molecular dynamics (SMD), que permitem acelerar a amostragem de eventos de desenovelamento, e a umbrella sampling, que facilita a superação de barreiras energéticas ao longo de um caminho de reação. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NUNES-ALVES, ARIANE; ZUCKERMAN, DANIEL M.; ARANTES, GUILHERME MENEGON. Escape of a Small Molecule from Inside T4 Lysozyme by Multiple Pathways. BIOPHYSICAL JOURNAL, v. 114, n. 5, p. 1058-1066, . (14/21900-2, 16/24096-5, 14/17008-7, 15/19912-5)
NUNES-ALVES, ARIANE; ARANTES, GUILHERME MENEGON. Mechanical Unfolding of Macromolecules Coupled to Bond Dissociation. JOURNAL OF CHEMICAL THEORY AND COMPUTATION, v. 14, n. 1, p. 282-290, . (14/21900-2, 16/24096-5, 14/17008-7)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ALVES, Ariane Ferreira Nunes. Simulações computacionais de desenovelamento de proteína e complexação de ligantes com amostragem aumentada. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.

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