Pesquisa de mutações adicionais ao rearranjo PML/RARa por meio da análise do transcriptoma, genoma completo e metiloma de pacientes com leucemia promielocítica aguda em três momentos distintos: diagnóstico, remissão molecular e recaída

• Processo: 14/11615-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Virgínia Mara de Deus Wagatsuma
• Supervisor: Christopher Edward Mason
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Weill Cornell Medical College, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 13/11817-8 - Pesquisa de mutações adicionais ao rearranjo PML/RARa por meio da análise do transcriptoma, exoma completo e metiloma em amostras de Leucemia Promielocítica Aguda no diagnóstico, remissão molecular e recaída, BP.PD
• Assunto(s): Leucemia promielocítica aguda Biologia computacional Epigênese genética Genética Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | epigenética | genética | Leucemia promielocítica aguda | recaída da LPA | Hematologia

Resumo

A translocação t(15;17)(q24;q21) dá origem ao gene híbrido PML/RARa, que é a principal característica genética da Leucemia Promielocítica Aguda (LPA), caracterizada pela presença de infiltrado de células leucêmicas na medula óssea (MO) e sangue periférico, semelhantes à promielócitos. A associação da patogênese dessa leucemia com o gene PML/RARa foi demonstrada em modelos murinos transgênicos, uma vez que os animais apresentam uma doença com características clínicas e morfológicas semelhantes à LPA em humanos. No entanto, a latência prolongada e a baixa penetrância da doença sugere que a presença do gene PML/RARa não é suficiente para desencadear a transformação maligna completa e que fatores genéticos adicionais são necessários para a progressão da doença. A LPA é o primeiro exemplo de terapia de indução da diferenciação em casos de câncer e é considerada a leucemia com maiores chances de cura. Entretanto, aproximadamente 20-30% dos pacientes tratados evoluem para a recaída da doença. A presença de mutações em genes como o FLT3 e a desregulação na via de sinalização do CEBP/A têm sido descritos como fatores adicionais na leucemogênese induzida pelo rearranjo PML/RARa. Diferentes estudos correlacionaram padrões de mutações que se repetem com elevada frequência com a ocorrência de diversos tipos de câncer, sendo denominadas driver mutations. Além das mutações genéticas, alterações epigenéticas como os padrões aberrantes de metilação de DNA foram associadas a oncogênese. Padrões específicos de metilação do DNA foram identificados e associados a fatores de transcrição mutados como o PML/RARa em pacientes com LMA. Sendo assim, a questão é determinar se a transformação maligna do câncer está diretamente associada a um padrão aberrante de metilação de DNA ou se a metilação anômala do DNA ocorre em um estágio mais tardio da doença, como contribuição secundária. Estudos mais recentes buscam a identificação não apenas das driver mutations, mas também das vias e mecanismos de progressão da doença, os quais elas estejam envolvidas. A tecnologia de next generation sequencing (NGS) é uma ferramenta útil na identificação de alterações genéticas e padrões oncogênicos em alta resolução. Desta forma, este trabalho visa a análise comparativa do transcriptoma, do genoma completo e dos padrões de metilação ao longo do DNA de pacientes com LPA no momento do diagnóstico, em remissão completa e na recidiva da doença pela metodologia de NGS, de forma a contribuir para o esclarecimento sobre o papel das mutações adicionais e das alterações epigenéticas associadas à progressão desta leucemia. (AU)