Via de sinalização da esfingosina-1-fosfato como alvo terapêutico em carcinoma hepatocelular associado à obesidade

• Processo: 14/15780-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2015
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Andréia Machado Leopoldino
• Beneficiário: Andréia Machado Leopoldino
• Pesquisador Anfitrião: Sarah Spiegel
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Virginia Commonwealth University (VCU), Estados Unidos
• Assunto(s): Transdução de sinais Oncologia Neoplasias hepáticas Inflamação Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvo terapeutico | Câncer Hepático | Esfingosina-1-Fosfato | Inflamação | obesidade | sinalização celular | Sinalizaçao celular e oncologia

Resumo

Esta proposta irá buscar evidências sobre envolvimento da via de sinalização SphK1/S1P/S1PR1, que é uma via de sinalização importante que liga obesidade, inflamação e carcinoma hepatocelular (HCC). Os procedimentos cirúrgicos, como a ressecção hepática e transplante de fígado são os tratamentos de primeira linha para pacientes com carcinoma hepatocelular. No entanto, a alta incidência de recorrência de tumores e metástases após a cirurgia de fígado continua sendo um grande problema. O câncer de fígado é a segunda neoplasia com maior índice de mortalidade no mundo. Portanto, o desenvolvimento de novas terapias são necessárias e urgentes para eliminar a recorrência de tumores e metástases após a cirurgia no fígado. Atualmente, a obesidade tem se tornado um problema de saúde e em alguns casos está associada ao câncer de fígado. A obesidade é reconhecida como uma doença crônica inflamatória e esta seria a tríade inflamação, obesidade e câncer. Esta proposta propomos estudar uma nova opção para o desenvolvimento de novas terapias antitumoral visando a sinalização SphK1/S1P/S1PR1 como uma estratégia promissora para o tratamento eficaz do carcinoma hepatocelular (HCC). Targeting esta via de sinalização, que leva a amplificação de NFk-IL6-STAT3, será possível também eliminar novos "nichos ou microambientes" pré-metastáticos existentes e, assim, impedir a metástase e recorrência que é um grande problema no HCC. As estratégias utilizadas para este estudo serão baseadas no modelo animal de hepatocarcinogênese usando DEN (diethylnitrosamine) combinado com obesidade induzida pela dieta "high fat diet" em camundongo C57Bl/6 selvagem e knockout para SphK1. Em adição, serão usados também inibidores da via de sinalização S1PR1-Sphk1-S1P. Várias metodologias serão utilizadas para avaliar os efeitos fisiológicos, celulares e moleculares em cada condição estudada. (AU)