O papel da PDE4D5 na via de sinalização da beta-arrestina no controle da massa muscular cardíaca e em cultura de cardiomiócitos de roedores

• Processo: 15/01156-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Isis Do Carmo Kettelhut
• Beneficiário: Sílvia de Paula Gomes
• Supervisor: Frank Lezoualc’h
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université Paul Sabatier - Toulouse III, França
• Vinculado à bolsa: 13/08553-9 - O papel da beta-arrestina no controle da massa muscular cardíaca e em cultura de cardiomiócitos de roedores, BP.PD
• Assunto(s): Miócitos cardíacos Coração
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atrogenes | beta-arrestina | Cardiomiócitos | Carvedilol | Coração | Fosfodiesterase do AMPc | Bioquimica

Resumo

O conhecimento dos mecanismos que regulam a massa cardíaca é de grande importância devido ao fato que atualmente muitas pessoas que sofrem de doenças cardiovasculares progridem para um quadro de insuficiência cardíaca.Em resultados anteriores demonstramos que o sistema nervoso simpático (SNS) regula o metabolismo de proteínas do coração, através da inibição dos sistemas proteolíticos Ub-proteassoma e lisossomal / autofágico que estão principalmente envolvidos na manutenção do músculo cardíaco. Este efeito é devido a inibição dos atrogenes pela participação de vias de sinalização intracelulares, tais como PI3K / Akt / EPAC1 e cAMP / PKA.Estudos recentes têm demonstrado que beta-arrestina pode ancora Akt, PI3K, EPAC1 e fosfodiesterases do AMPc (PDE). Em nosso projeto de pós doc, observamos que camundongos e cardiomiócitos tratados com carvedilol, um beta-bloqueador amplamente utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca e também recentemente apresentado como um ativador seletivo beta-arrestina, aumenta a expressão dos atrogenes e também a fosforilação do receptor beta2 adrenérgico em resíduos serine355 / 356, enquanto o tratamento com propranolol (a beta-bloqueador que não estimula beta-arrestina) não altera a expressão dos atrogenes. A fosforilação do receptor beta2 nestes resíduos específicos de serina é importante para a ligação beta-arrestina e subsequente ancoragem de outras proteínas, tais como EPAC1 e PDEs. Acreditamos que beta-arrestina controla a expressão dos atrogenes por uma via independente da proteína G, que pode reduzir a hipertrofia cardíaca induzida por ativação do SNS. Este efeito pode ser devido a competição entre a PDE4D5 e EPAC1 pela ligação à beta-arrestina, uma vez que a PDE4D5 é recrutada e ancorada, promove a redução do nível intracelular de AMPc e aumento da expressão dos atrogenes, resultando em remodelação cardíaca.Nós propomos investigar in vivo e in vitro, o envolvimento de beta-arrestina / PDE4D5 no controle de atrogenes no músculo cardíaco, uma vez que parece que a via de sinalização da beta-arrestina atua como um mecanismo de regulação com o objetivo de atenuar a hipertrofia cardíaca mediada pelo SNS . Assim, poderemos correlacionar o recrutamento da beta-arrestina para a membrana, a ligação com a PDE4D5 e a indução subsequente da expressão dos atrogenes tanto em cardiomiócitos, bem como em coração de camundongos tratados com carvedilol. (AU)