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Morte celular imunogênica no modelo de melanoma murino B16F10-Nex2: nova alternativa imunoterapêutica?

Processo: 15/02603-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2015
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Elaine Guadelupe Rodrigues
Beneficiário:Adriana Lima
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Quimioterápicos

Resumo

Classicamente, o tratamento para o melanoma, tipo de câncer de pele de maior mortalidade, é realizado por protocolos quimio e radioterápicos. O prognóstico da doença é melhor quanto mais precocemente ocorrer o diagnóstico, mas em casos de melanoma metastático, a eficiência dos tratamentos convencionais é ainda muito baixa. Protocolos imunoterapêuticos têm mostrado excelentes resultados, como é o caso das drogas ipilimumab e nivolumab que bloqueiam, respectivamente, a ativação de CTL-4 e PD-1, moduladores negativos dos linfócitos T citotóxicos, mostrando que a ativação do sistema imune no tratamento do melanoma é bastante promissora.Recentemente vem sendo demonstrado que alguns quimioterápicos com alta atividade antitumoral, além da sua ação direta sobre o tumor, também modulam o sistema imune, como é o caso da Oxaliplatina e alguns outros poucos compostos. Durante o efeito sobre as células tumorais, esses quimioterápicos provocam a translocação e secreção de DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos) por essas células, capazes de ativar o sistema imune pela ligação a receptores específicos, aumentando a resposta imune antitumoral. Esse efeito vem sendo denominado de Morte Celular Imunogênica.No entanto, somente alguns quimioterápicos utilizados nos vários protocolos de tratamento apresentam esse efeito, e a descoberta de novos compostos antitumorais que também ativem o sistema imune se faz necessária. Em nosso laboratório estudamos um novo composto derivado de Rutenio, que mostrou uma alta atividade anti-melanoma murino B16F10 e anti-carcinoma de mama murino 4T1. Esse novo composto levou as células tumorais à morte in vitro, e também se mostrou ativo no controle do desenvolvimento tumoral in vivo, tanto no modelo do tumor primário como do metastático. Desta forma, este projeto busca avaliar se a alta atividade antitumoral observada pelo composto nitrosil-tetraamina-rutênio sulfatado (RuImNSO4) pode ser explicada pela indução de morte celular imunogênica nas células tumorais. Experimentos in vitro avaliarão a presença de marcadores desse processo após o tratamento das células tumorais com a droga. E in vivo será avaliado se a imunização com células tratadas com a droga é capaz de induzir imunidade protetora antitumoral traduzida no aumento da resposta imune tumor-específica e na redução do desenvolvimento tumoral em animais imunizados com as células tratadas e posteriormente desafiados com células viáveis.

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