Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos inibidores seletivos da hidrolase O-GlcNAcase (OGA)

• Processo: 16/04003-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2016
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Ivone Carvalho
• Beneficiário: Michelle Ogava Igual
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): O-GlcNAcilação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: click chemistry | docking molecular | Oga | O-GlcNAcase | O-GlcNAcilação | Otimização Estrutural | Química Farmacêutica e Síntese Orgânica

Resumo

O processo de O-GlcNAcilação ou modificação O-GlcNAc é regulado por duas importantes enzimas, uma glicosiltransferase, denominada de O-GlcNAc transferase (OGT) e uma hidrolase, O-GlcNAcase (OGA). Estudos tem demostrado a importância da O-GlcNAcilação em processos celulares fundamentais e sua correlação com o surgimento de diabetes tipo 2, doença de Alzheimer e câncer. Até o momento, muitos inibidores da OGA foram descritos. Contudo, os questionamentos relacionados a estes compostos são devidos à falta de seletividade entre a OGA, e as enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B, as quais participam da reciclagem fundamental de glicoesfingolipídeos no interior dos lisossomos. Os resultados obtidos no trabalho desenvolvido anteriormente mostraram-se interessantes, sendo que os compostos testados não foram citotóxicos, e o composto 2-[(2-fenil)etil-(1H-1,2,3-triazol-4-il)]-2-desoxi-²-D-glicopiranosídeo de metila (26) apresentou atividade inibitória comparável ao composto Thiamet-G, um inibidor potente descrito de OGA. Estes resultados iniciais abrem maior perspectiva para a obtenção de novos derivados mais ativos e seletivos para OGA. Os novos compostos serão obtidos utilizando a rota sintética padronizada no estudo anterior, partindo-se do cloridrato de 2-amino-2-desoxi-D-glicose, envolvendo a acetilação das hidroxilas do carboidrato e formação do doador glicosídico de bromo, para posterior reação de glicosilação com metanol. O composto glicosilado será submetido à reação de diazotransferência, para a subsequente reação de CuAAC com diferentes alcinos. Os compostos sintetizados serão avaliados quanto à citotoxicidade, padrão de O-GlcNAcilação e seletividade frente as enzimas OGA e beta-hexosaminidases A e B. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

IGUAL, MICHELLE O.; NUNES, PAULO S. G.; DA COSTA, RAFAEL M.; MANTOANI, SUSIMAIRE P.; TOSTES, RITA C.; CARVALHO, IVONE. Novel glucopyranoside C2-derived 1,2,3-triazoles displaying selective inhibition of O-GlcNAcase (OGA). Carbohydrate Research, v. 471, p. 43-55, JAN 1 2019. (16/04003-2)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

IGUAL, Michelle Ogava. Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos inibidores seletivos da hidrolase O-GlcNAcase (OGA). 2018. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.