Investigação da função do gene p53 no zoneamento do córtex adrenal através da sua deleção alvo específica em células da adrenal que expressam o gene Aldosterona Sintetase (AS) durante o desenvolvimento pós-natal, manutenção e regeneração

• Processo: 16/00862-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2017
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Scrideli
• Beneficiário: Kleiton Silva Borges
• Supervisor: David Breault
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 13/23419-7 - Estudo funcional da mutação TP53 p.R337H em linhagens celulares cultivadas sob condições alcalinas, BP.PD
• Assunto(s): Embriogênese Neoplasias do córtex suprarrenal TP53
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Adrenal Development | adrenocortical carcinoma | Tp53 | Desenvolvimento embrionário

Resumo

O córtex supra-renal adulto humano é composto pelas zonas glomerular (zG), fasciculada (zF) e reticulada (zR), que são responsáveis pela produção de glucocorticóides, mineralocorticoides e andrógenos, respectivamente. Iniciando logo após o nascimento, uma rápida e dramática remodelação da estrutura do córtex supra-renal acontece, com a consequente involução maciça da glândula devido à apoptose da zona fetal e diferenciação progressiva das zonas adrenocorticais definitivas, que constituem a supra-renal adulta. Recentemente, através do mapeamento do destino celular e estudos de deleção gênica alvo específica, a equipe do Dr. Breault, do Departamento de Pediatria de Harvard, demonstraram que as células da zG se diferenciam em células de linhagem zF, e que a deleção específica do gene Sf-1 na zG inibe este processo. Esta é a primeira descrição da diferenciação de células maduras em outro tipo celular no córtex adrenal independente de células tronco. Baseando-se nestas informações é possível hipotetizar que outros genes também podem regular este processo. O gene TP53 é um fator de transcrição que age como um supressor de tumor que na maioria dos cânceres está inativado. A elevada incidência de tumores pediátricos adrenocorticais em crianças com mutações germinativas no gene TP53 sugere que a função normal do TP53 é importante para os processos fisiológicos da supra-renal fetal pós-natal. Curiosamente, somente a mutação do TP53 não é suficiente para promover a tumorigênese adrenocortical, indicando a necessidade da cooperação com outras alterações genéticas, como a ativação da via Wnt/²-catenina. A sinalização Wnt/²-catenina é crítica para a homeostase adrenal e a interação entre a p53 e as vias de sinalização Wnt tem sido demonstrada por estudos anteriores. No entanto, esta interação nunca foi investigada no contexto do zoneamento adrenocortical. Assim, a hipótese deste trabalho é que a deleção alvo específica do TP53 em células expressando a enzima aldosterona sintetase (AS), que é específica da zG, pode acarretar no descontrole da atividade da B-catenina, afetando a homeostase adrenocortical, seu zoneamento, capacidade regenerativa e susceptibilidade ao tumor. Para testar esta hipótese, será explorado o papel da p53 no zoneamento adrenocortical de camundongos através da sua deleção alvo específica em células expressando a aldosterona sintetase (AS) nas supra-renais durante o desenvolvimento pós-natal, manutenção e regeneração tecidual. Esta abordagem fornecerá novas informações acerca do desenvolvimento adrenocortical bem como sobre a formação de tumores neste tecido.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BORGES, KLEITON SILVA; PIGNATTI, EMANUELE; LENG, SINING; KARIYAWASAM, DULANJALEE; RUIZ-BABOT, GERARD; RAMALHO, FERNANDO SILVA; TAKETO, MAKOTO MARK; CARLONE, DIANA L.; BREAULT, DAVID T.. Wnt/beta-catenin activation cooperates with loss of p53 to cause adrenocortical carcinoma in mice. Oncogene, v. 39, n. 30, JUN 2020. (16/00862-0)