Investigação da função do gene p53 no zoneamento do córtex adrenal através da sua deleção alvo específica em células da adrenal que expressam o gene Aldosterona Sintetase (AS) durante o desenvolvimento pós-natal, manutenção e regeneração

Resumo

O córtex supra-renal adulto humano é composto pelas zonas glomerular (zG), fasciculada (zF) e reticulada (zR), que são responsáveis pela produção de glucocorticóides, mineralocorticoides e andrógenos, respectivamente. Iniciando logo após o nascimento, uma rápida e dramática remodelação da estrutura do córtex supra-renal acontece, com a consequente involução maciça da glândula devido à apoptose da zona fetal e diferenciação progressiva das zonas adrenocorticais definitivas, que constituem a supra-renal adulta. Recentemente, através do mapeamento do destino celular e estudos de deleção gênica alvo específica, a equipe do Dr. Breault, do Departamento de Pediatria de Harvard, demonstraram que as células da zG se diferenciam em células de linhagem zF, e que a deleção específica do gene Sf-1 na zG inibe este processo. Esta é a primeira descrição da diferenciação de células maduras em outro tipo celular no córtex adrenal independente de células tronco. Baseando-se nestas informações é possível hipotetizar que outros genes também podem regular este processo. O gene TP53 é um fator de transcrição que age como um supressor de tumor que na maioria dos cânceres está inativado. A elevada incidência de tumores pediátricos adrenocorticais em crianças com mutações germinativas no gene TP53 sugere que a função normal do TP53 é importante para os processos fisiológicos da supra-renal fetal pós-natal. Curiosamente, somente a mutação do TP53 não é suficiente para promover a tumorigênese adrenocortical, indicando a necessidade da cooperação com outras alterações genéticas, como a ativação da via Wnt/²-catenina. A sinalização Wnt/²-catenina é crítica para a homeostase adrenal e a interação entre a p53 e as vias de sinalização Wnt tem sido demonstrada por estudos anteriores. No entanto, esta interação nunca foi investigada no contexto do zoneamento adrenocortical. Assim, a hipótese deste trabalho é que a deleção alvo específica do TP53 em células expressando a enzima aldosterona sintetase (AS), que é específica da zG, pode acarretar no descontrole da atividade da B-catenina, afetando a homeostase adrenocortical, seu zoneamento, capacidade regenerativa e susceptibilidade ao tumor. Para testar esta hipótese, será explorado o papel da p53 no zoneamento adrenocortical de camundongos através da sua deleção alvo específica em células expressando a aldosterona sintetase (AS) nas supra-renais durante o desenvolvimento pós-natal, manutenção e regeneração tecidual. Esta abordagem fornecerá novas informações acerca do desenvolvimento adrenocortical bem como sobre a formação de tumores neste tecido.