| Processo: | 11/13807-4 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de abril de 2012 |
| Data de Término da vigência: | 31 de março de 2015 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina |
| Pesquisador responsável: | Sonir Roberto Rauber Antonini |
| Beneficiário: | Sonir Roberto Rauber Antonini |
| Instituição Sede: | Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | Ribeirão Preto |
| Assunto(s): | Endocrinologia pediátrica Neoplasias do córtex suprarrenal Expressão gênica Mutação Proteínas Wnt Proteínas Hedgehog MicroRNAs |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | adrenal | crianças | expressão gênica | tumorigenese | Via Sonic hedgehog | Via Wnt | Endocrinologia / Endocrinologia Pediátrica / Genética Molecular |
Resumo
A incidência de tumores adrenocorticais (TAC) em crianças é elevada nas regiões Sudeste e Sul do Brasil e está associada à mutação germinativa P53 p.R337H. Anormalidades da beta-catenina têm sido encontradas em TAC em adultos e análise de transcriptomas sugerem a ativação da via WNT/beta-catenina em TAC e associação com mau prognóstico. Esta via interage com a via SHH, importante no desenvolvimento adrenal. Além disso, a via Wnt parece ser regulada pelo gene TP53 e por determinados miRNAs. Não existem estudos avaliando sistematicamente estas vias em TAC pediátricos. Objetivos: Avaliar o papel das vias Wnt canônica e não-canônica, da via SHH e suas interações com alguns miRNAs na tumorigênese adrenocortical pediátrica. Indivíduos, Material e Métodos: Serão avaliados pacientes e amostras tumorais de pacientes pediátricos com TACs provenientes de dois centros de referência. Como controles serão estudados adrenais fetais e de crianças, bem como de indivíduos jovens com morte acidental. Avaliar-se-á a presença de mutação nos genes TP53, PRKAR1A e beta-catenina. A expressão de genes das vias Wnt canônica e não-canônica e SHH, bem como de alguns miRNA será avaliada por qPCR, utilizando-se o método de 2-DDCt. Adicionalmente, a expressão de alguns genes da via Wnt, da via SHH será avaliada por imunoistoquímica e/ou western blot. Avaliaremos a relação entre possíveis anormalidades moleculares com o fenótipo clínico e o desfecho. A possível interação entre o gene AXIN1 e o miR-449 será avaliada por estudos in vitro por meio da hiperexpressão por deste miRNA e o envolvimento do gene DKK3 será avaliado por meio de técnicas de silenciamento gênico e análise do padrão de metilação. Realizaremos também o silenciamento do gene CTNNB1. Estes procedimentos serão realizados nas linhagens celulares Y1, H295R e em culturas primárias de TAC pediátricos. Perspectivas: Os resultados deste trabalho poderão contribuir para o esclarecimento do papel da via Wnt/beta-catenina, da via SHH e de miRNAs na tumorigênese adrenocortical e sua possível associação com o prognóstico destes pacientes. (AU)
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