Análise de metilação do DNA em sangue associados à emergência de sintomas psiquiátricos e a fatores de estresses ambientais na adolescência

• Processo: 15/10733-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2016
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2019
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Síntia Iole Nogueira Belangero
• Beneficiário: Leticia Maria Nery Spindola
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/25374-9 - Alterações de metilação do DNA durante o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, BE.EP.DR
• Assunto(s): Transtorno depressivo maior Metilação de DNA Estresse ambiental Adolescência Genética psiquiátrica Expressão gênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adolescência | Análise longitudinal | estresse ambiental | expressão gênica | Metilação do DNA | sintomas psiquiátricos | Genética Psiquiátrica

Resumo

Transtornos psiquiátricos são fenótipos complexos e, apesar de décadas de pesquisa, suas bases biológicas ainda não são claras. A herdabilidade dos transtornos psiquiátricos estimada por estudos de gêmeos é alta (de 30 a 80%), no entanto, as variantes genéticas explicam menos da metade dessa herdabilidade, sugerindo a influência de outros aspectos biológicos na etiologia desses transtornos. Nesse sentido, o estudo de modificações epigenéticas poderia auxiliar na compreensão das bases biológicas dos transtornos psiquiátricos. Além disso, a utilização de sintomas psiquiátricos, que são fenótipos clínicos menos subjetivos do que os diagnósticos clínicos, é uma estratégia de obtenção de fenótipos menos heterogêneos que podem auxiliar na busca de marcas epigenéticas relacionadas com os transtornos psiquiátricos. No presente estudo, pretendemos identificar alterações de metilação do DNA em sangue associadas à emergência de sintomas psiquiátricos e a exposição a fatores de estresse ambiental na adolescência. Além disso, para os genes diferencialmente metilados, verificaremos se as expressões desses genes em sangue também estão alteradas. Adicionalmente, correlacionaremos os níveis de metilação com os níveis de expressão dos genes diferencialmente expressos. Para tanto, investigamos indivíduos de um grande estudo comunitário prospectivo de base escolar no Brasil, chamado de coorte de alto risco (do inglês, HRC - High Risk Cohort) para transtornos psiquiátricos. O HRC tem medidas clínicas e genéticas em dois tempos diferentes (W0: linha de base; e W1: 3 anos após a linha de base). Em ambos os pontos, os sintomas psiquiátricos não-específicos foram avaliados usando o instrumento Child Behavior Checklist (CBCL). Além disso, na W1 foi coletado dados de fatores de estresse ambientais vivenciados pelos participantes ao longo do tempo de seguimento (entre a W0 e a W1). Para o presente estudo, foram selecionados 24 sujeitos da HRC que apresentavam escore total da CBCL < 30 na W0 e que aumentaram esse escore em mais de 16 pontos (média = 29, DP = 9) na W1, caracterizando um grupo de emergência de sintomas psiquiátricos. Para criar uma variável que mede os fatores de estresses ambientais, foi utilizado modelagem de equações estruturais utilizando os dados coletados na W1. Essa analise gerou um fator de estresse ambiental geral e 5 fatores de estresses ambientais específicos (6 variáveis no total). Os dados de metilação foram gerados por meio da técnica de microarray de metilação utilizando o Infinium Methylation EPIC BeadChip. Para diminuirmos a influência da idade cronológica e da transição puberal sobre os dados de metilação, excluímos as sondas do microarray que estavam associadas com idade e transição puberal em duas outras populações independentes de crianças e adolescentes. Os resultados deste estudo identificarão alterações de metilação do DNA simultaneamente com expressão gênica diferencial em sangue dos genes diferencialmente metilados que ocorrem concomitantemente ao aumento dos sintomas psiquiátricos não-específicos em adolescentes. Além disso, identificaremos níveis de metilação do DNA correlacionadas com exposição a fatores de estresse ambiental na adolescência, que é um período crítico para o neurodesenvolvimento. Esses resultados poderão contribuir no futuro para uma melhor compreensão da patogênese dos transtornos psiquiátricos de uma forma geral e, mais especificamente, em crianças e adolescentes.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SPINDOLA, LETICIA M.; SANTORO, MARCOS L.; PAN, PEDRO M.; OTA, VANESSA K.; XAVIER, GABRIELA; CARVALHO, CAROLINA M.; TALARICO, FERNANDA; SLEIMAN, PATRICK; MARCH, MICHAEL; PELLEGRINO, RENATA; et al. Detecting multiple differentially methylated CpG sites and regions related to dimensional psychopathology in youths. CLINICAL EPIGENETICS, v. 11, n. 1, OCT 21 2019. (16/04983-7, 14/50917-0, 15/10733-0, 16/25374-9, 17/05339-7, 14/07280-1)

SPINDOLA, LETICIA M.; SANTORO, MARCOS L.; PAN, PEDRO M.; OTA, VANESSA K.; XAVIER, GABRIELA; CARVALHO, CAROLINA M.; TALARICO, FERNANDA; SLEIMAN, PATRICK; MARCH, MICHAEL; PELLEGRINO, RENATA; et al. Detecting multiple differentially methylated CpG sites and regions related to dimensional psychopathology in youths. CLINICAL EPIGENETICS, v. 11, n. 1, p. 16-pg., 2019-10-21. (15/10733-0, 17/05339-7, 16/04983-7, 14/50917-0, 14/07280-1, 16/25374-9)