Efeitos da depleção e repopulação microglial durante a perda neuronal induzida pela 6-OHDA, um modelo da doença de Parkinson

• Processo: 17/09909-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Luiz Roberto Giorgetti de Britto
• Beneficiário: Carolina Parga Martins Pereira
• Supervisor: Kim N. Green
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of California, Irvine (UC Irvine), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/03791-4 - Fenótipos microgliais e a Doença de Parkinson, BP.DR
• Assunto(s): Microglia Oxidopamina Neurotoxicidade Doença de Parkinson
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Csf1R | Doença de Parkinson | microglia | neurotoxicidade | 6-Ohda | Neuro-imunologia

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é considerada a segunda doença neurodegenerativa mais comum entre idosos e é caracterizada pela presença de dificuldades motoras, que é decorrente da degeneração neuronal na substância negra pars compacta. A principal neurotoxina usada em modelos animais para DP é a 6-hidroxidopamina (6-OHDA), que possui como mecanismo de neurotoxicidade a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). A liberação de EROs pela enzima NADPH oxidase (Nox) e ativação microglial constituem os eventos iniciais da neurodegeneração induzida pela 6-OHDA. A Nox encontra-se superativada em pacientes com DP, levando a um desequilíbrio redox e a danos celulares. A microglia é o principal componente de defesa imune do sistema nervoso central e é derivada de células da linhagem de monócitos. Resultados com o tratamento com minociclina após a indução com 6-OHDA em camundongos knockouts para Nox2 (gp91phox-/-) mostraram que o bloqueio da microglia torna esses animais mais susceptíveis ao desenvolvimento da DP, enquanto que, sem o tratamento, esses animais estão protegidos contra o processo neurodegenerativo. Como a minociclina não consiste em um método específico para eliminar microglia e apresenta efeitos em outras células, esse estudo propõe avaliar o processo neurodegenerativo nesse modelo usando o tratamento com o inibidor CSF1R/c-kit (PLX3397), que é usado para depletar apenas microglia. Resultados com PLX3397 mostraram que a remoção desse inibidor possibilita a repopulação de maneira regulada de novas células microgliais. Baseado nesses resultados, também é proposto verificar a resposta da repopulação microglial em relação aos efeitos da 6-OHDA, assim como se a resposta microglial é dependente da modulação de Nox2.