Resumo
Nos últimos anos, diversos estudos têm demonstrado alguns mecanismos moleculares por meio dos quais os ácidos graxos insaturados da família ômega-3 exercem efeitos benéficos sobre a obesidade e doenças associadas. Estudos recentes identificaram que os receptores de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (PUFA) Free Fatty Acids Receptor 1 (FFAR1, também conhecido como GPR40) e Free Fatty Acids Receptor 4 FFAR1, também conhecido como GPR120) como alvos farmacológicos importantes. A ativação do FFAR4 por PUFA ou agonistas sintéticos induz uma resposta anti-inflamatória que atenua os efeitos deletérios da inflamação associada ao consumo de dietas ricas em gordura saturada e obesidade. Além disso, outros estudos tem demonstrado que a ativação sistêmica do FFAR1 exerce efeitos positivos no diabetes tipo 2. Entretanto, até recentemente, pouco era conhecido sobre a expressão e funcionalidade destes receptores no hipotálamo. Nós demonstramos que o FFAR1 e o FFAR4 são expressos no hipotálamo, sendo o FFAR1 expresso, predonominantemente, em neurônios e, o FFAR4 expresso na microglia. O tratamento intracerebroventricular com GW 9508, agonista para ambos os receptores, reduziu a eficiência energética e a expressão de genes inflamatórios no hipotálamo de camundongos obesos. No entanto, quando os animais foram tratados via icv com o TUG1197, agonista seletivo para o FFAR4, induziu atividade anti-inflamatória no hipotálamo e não alterou o fenótipo de animais obesos. Já o tratamento com o TUG905, agonista seletivo para o FFAR1, promoveu redução do peso corporal e aumento na expressão do neuropeptídeo anorexigênico POMC. Desta forma, estes dados sugerem que o FFAR1 constitui um alvo importante no controle do balanço energético e homeostase glicêmica. Portanto, o objetivo deste projeto é estudar a função do FFAR1 especificamente em neurônios POMC. Para isto, nós iremos desenvolver um camundongo com deleção condicional do FFAR1 em neurônios POMC, por meio do cruzamento de uma linhagem cujo alelo do FFAR1 está flanqueado por sítios FloxP com uma linhagem POMC-Cre. Em seguida, nós avaliaremos o fenótipo metabólico dos camundongos transgênicos alimentados com dieta controle e hiperlipídica. (AU)
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