Avaliação dos efeitos da deleção do receptor de ácidos graxos livres 1 (FFAR1) em neurônios POMC sobre a homeostase energética

• Processo: 17/14963-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Nathalia Romanelli Vicente Dragano
• Supervisor: Miguel Lopez
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universidade de Santiago de Compostela, Santiago (USC), Espanha
• Vinculado à bolsa: 14/26942-5 - Avaliação dos efeitos do tratamento intracerebroventricular com agonistas seletivos dos receptores GPR120 e GPR40 em camundongos com obesidade induzida por dieta rica em gordura, BP.PD
• Assunto(s): Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Energy homeostasis | Ffar1 | Hypothalamus | POMC neurons | Neurofisiologia

Resumo

Nos últimos anos, diversos estudos têm demonstrado alguns mecanismos moleculares por meio dos quais os ácidos graxos insaturados da família ômega-3 exercem efeitos benéficos sobre a obesidade e doenças associadas. Estudos recentes identificaram que os receptores de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (PUFA) Free Fatty Acids Receptor 1 (FFAR1, também conhecido como GPR40) e Free Fatty Acids Receptor 4 FFAR1, também conhecido como GPR120) como alvos farmacológicos importantes. A ativação do FFAR4 por PUFA ou agonistas sintéticos induz uma resposta anti-inflamatória que atenua os efeitos deletérios da inflamação associada ao consumo de dietas ricas em gordura saturada e obesidade. Além disso, outros estudos tem demonstrado que a ativação sistêmica do FFAR1 exerce efeitos positivos no diabetes tipo 2. Entretanto, até recentemente, pouco era conhecido sobre a expressão e funcionalidade destes receptores no hipotálamo. Nós demonstramos que o FFAR1 e o FFAR4 são expressos no hipotálamo, sendo o FFAR1 expresso, predonominantemente, em neurônios e, o FFAR4 expresso na microglia. O tratamento intracerebroventricular com GW 9508, agonista para ambos os receptores, reduziu a eficiência energética e a expressão de genes inflamatórios no hipotálamo de camundongos obesos. No entanto, quando os animais foram tratados via icv com o TUG1197, agonista seletivo para o FFAR4, induziu atividade anti-inflamatória no hipotálamo e não alterou o fenótipo de animais obesos. Já o tratamento com o TUG905, agonista seletivo para o FFAR1, promoveu redução do peso corporal e aumento na expressão do neuropeptídeo anorexigênico POMC. Desta forma, estes dados sugerem que o FFAR1 constitui um alvo importante no controle do balanço energético e homeostase glicêmica. Portanto, o objetivo deste projeto é estudar a função do FFAR1 especificamente em neurônios POMC. Para isto, nós iremos desenvolver um camundongo com deleção condicional do FFAR1 em neurônios POMC, por meio do cruzamento de uma linhagem cujo alelo do FFAR1 está flanqueado por sítios FloxP com uma linhagem POMC-Cre. Em seguida, nós avaliaremos o fenótipo metabólico dos camundongos transgênicos alimentados com dieta controle e hiperlipídica. (AU)