Inibição da fosforilação em LXR alfa: uma avaliação dos efeitos sobre a expressão de genes alvos e a relação de crosstalk entre PPAR gama e LXR alfa

• Processo: 17/12314-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 14 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 16 de janeiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Beneficiário: Thaís Helena Tittanegro
• Supervisor: Matthew Charles Gage
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University College London (UCL), Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 16/13480-9 - Identificação dos mecanismos de fosforilação do PPARy e suas relações com o recrutamento de correpressores, BP.MS
• Assunto(s): Fosforilação Doenças metabólicas Diabetes mellitus Receptores citoplasmáticos e nucleares Processamento de proteína pós-traducional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aterosclerose (Atherosclerosis) | Crosstalk entre PPAR e LXR (PPAR and LXR crosstalk) | diabetes | Doenças metabólicas (Metabolic diseases) | Fosforilação LXR alfa (LXR alpha phosphorylation) | Receptores nucleares (Nuclear Receptors) | Análise de modificações pós-traducionais e proteínas

Resumo

PPARs e LXRs são exemplos de receptores nucleares pertencentes a classe II, os quais são ativados por lipídeos tais como metabólitos de ácidos graxos e colesterol (oxiesterois), respectivamente. Ambos os receptores estão intrinsecamente envolvidos em vias metabólicas comuns como por exemplo inflamação, diabetes, obesidade e doenças cardiovasculares. O que os tornam potenciais alvos para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento dessas patologias. Vários estudos relatam uma interação entre estes dois receptores nucleares em relações de crosstalk, principalmente em vias de ativação de macrógafos, produção de adiponectina e manutenção de vasos celulares. Onde, através de estudos realizados com animais com restrição calórica, foi demonstrado a alteração na expressão de genes comuns a estes dois receptores, e por outro lado, em dietas com alto teor de gordura e colesterol com inibição da fosforilação de LXR alfa (especificamente no resíduo de Serina 196), apresentou uma redução da inflamação hepática e de fibrose. Indicando que o melhor entendimento da influência da fosforilação neste resíduo e a elucidação do comportamento de crosstalk entre esses receptores nessas vias metabólicas pode trazer novas perspectivas para diversos tratamentos. Propomos então, estudar a relação entre os perfis de expressão de PPAR gama e LXR alfa em dois novos modelos de ratos com deficiência de fosforilação de LXR alfa, atualmente utilizados para investigar os efeitos da sinalização deste receptor na aterosclerose, esteatose e fibrose. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GAGE, M. C.; BECARES, N.; LOUIE, R.; WADDINGTON, K. E.; ZHANG, Y.; TITTANEGRO, T. H.; RODRIGUEZ-LORENZO, S.; JATHANNA, A.; POURCET, B.; PELLO, O. M.; et al. Disrupting LXRa phosphorylation promotes FoxM1 expression and modulates atherosclerosis by inducing macrophage proliferation. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 115, n. 28, p. E6556-E6565, JUL 10 2018. (17/12314-0)