Estudos estruturais e funcionais da enzima NS5 RNA-dependente RNA polimerase do vírus da febre amarela

• Processo: 17/16772-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucius Oliva
• Beneficiário: Victor Gawriljuk Ferraro Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Raios X Cristalografia Febre amarela Vírus da febre amarela
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fármacos | Febre amarela | Ns5 | Polimerase | raio x | Cristalografia

Resumo

A febre amarela foi uma doença de grande risco para a saúde mundial durante os séculos XVIII à XX. Nos últimos dois anos houve um ressurgimento da febre amarela nas regiões da África subsaariana e no estado de Minas Gerais no Brasil. A principal consequência dos surtos atuais é a possibilidade de reurbanização da doença no Brasil, o que pode levara febre amarela a ser novamente uma ameaça à saúde pública no país. Atualmente, o único método profilático da doença é a vacina de vírus atenuado 17D. Apesar da eficiência da vacina na prevenção da doença, não existe nenhum fármaco disponível para a febre amarela até o momento. Dentre as metodologias disponíveis para a seleção de novos fármacos está o planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD). Com base na estrutura tridimensional de proteínas-alvo validadas, este método utiliza diversas técnicas computacionais, sempre integradas com métodos experimentais de síntese e avaliação dos compostos planejados, e tem sido cada vez mais usada para o desenvolvimento de novos fármacos. O vírus da febre amarela é um membro da família dos flavivirus, com genoma constituído por uma única fita positiva de RNA que codifica por 3 proteínas estruturais e outras 7 não estruturais. A proteína não-estrutural NS5 do vírus da febre amarela contém dois domínios que desempenham funções centrais para a replicação do RNA viral nacélula infectada: um domínio tipo RNA-dependente-RNA-polimerase (RdPd) e um domínio metiltransferase. O bloqueio específico de qualquer destas funções é letal para a replicação do vírus. O domínio RdRp da NS5 do vírus da febre amarela não possui estrutura cristalográfica conhecida. Neste projeto é proposta a clonagem, purificação, cristalização e possível determinação cristalográfica da estrutura do domínio RdRp da proteína NS5. (AU)