Papel do ácido lático na resistência aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) utilizados na imunoterapia contra o câncer

• Processo: 17/25308-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2018
• Data de Término da vigência: 02 de setembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Carlos Wagner de Souza Wanderley
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/12898-8 - Inibição do efeito Warburg para superar a resistência primária ao bloqueio anti-PD-1/PD-L1, BE.EP.PD
• Assunto(s): Imunoterapia Linfócitos Microambiente tumoral Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anti-PD-L1 | anti-PD-1 | imunoterapia | linfócitos | Macrófagos | microambiente tumoral | Farmacologia Oncológica

Resumo

A modulação dos checkpoints imunológicos com anticorpos anti-receptor de morte programada 1 (anti-PD-1), ou anti-ligante do receptor PD-1 (anti-PD-L1) promove a reativação da imunidade antitumoral e produz uma resposta clínica positiva sem precedentes no tratamento oncológico. Contudo, 40-60% dos pacientes apresentam resistência primária a esse tratamento, cujo o mecanismo ainda é desconhecido. Atualmente, está estabelecido na literatura que mudanças fenotípicas e funcionais nas células imunológicas estão vinculadas a adaptações no metabolismo energético. Nesse contexto, foi descrito que o ácido lático, um produto do metabolismo glicolítico celular, inibe a ativação de linfócitos T CD8 e favorece as funções supressoras das células T reguladoras via aumento do metabolismo oxidativo mitocondrial. Ainda, no microambiente tumoral, o acúmulo de ácido lático produzido a partir do metabolismo glicolítico das células neoplásicas, associa-se ao desenvolvimento de metástase e menor tempo de sobrevida dos pacientes. Esses achados indicam que o ácido lático é um agente imunossupressor que participa da progressão tumoral. Contudo, o envolvimento desse metabólito na resistência à terapia com anti-PD-1/PD-L1 ainda é desconhecido. Dessa forma, pretende-se investigar o papel do ácido lático na resistência à imunoterapia com anti-PD-1/PD-L1 e, assim, sugerir novos procedimentos imuno-farmacológicos que associados aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) permitam ampliar a eficácia do tratamento oncológico.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

WANDERLEY, CARLOS WAGNER S.; MAGANIN, ALEXANDRE G. M.; ADJAFRE, BEATRIZ; MENDES, ATLANTE S.; SILVA, CONCEICAO ELIDIANNE ANIBAL; QUADROS, ANDREZA URBA; LUIZ, JOAO PAULO MESQUITA; SILVA, CAMILA MEIRELLES S.; SILVA, NICOLE R.; OLIVEIRA, FRANCISCO FABIO BEZERRA; et al. PD-1/PD-L1 Inhibition Enhances Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain by Suppressing Neuroimmune Antinociceptive Signaling. CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH, v. 10, n. 11, p. 10-pg., 2022-11-01. (13/08216-2, 17/25308-9)

WANDERLEY, CARLOS WAGNER S.; CORREA, TATIANA STRAVA; SCARANTI, MARIANA; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ; BARROSO-SOUSA, ROMUALDO. Targeting PARP1 to Enhance Anticancer Checkpoint Immunotherapy Response: Rationale and Clinical Implications. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 10-pg., 2022-04-27. (17/25308-9)