Papel do ácido lático na resistência aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) utilizados na imunoterapia contra o câncer

Resumo

A modulação dos checkpoints imunológicos com anticorpos anti-receptor de morte programada 1 (anti-PD-1), ou anti-ligante do receptor PD-1 (anti-PD-L1) promove a reativação da imunidade antitumoral e produz uma resposta clínica positiva sem precedentes no tratamento oncológico. Contudo, 40-60% dos pacientes apresentam resistência primária a esse tratamento, cujo o mecanismo ainda é desconhecido. Atualmente, está estabelecido na literatura que mudanças fenotípicas e funcionais nas células imunológicas estão vinculadas a adaptações no metabolismo energético. Nesse contexto, foi descrito que o ácido lático, um produto do metabolismo glicolítico celular, inibe a ativação de linfócitos T CD8 e favorece as funções supressoras das células T reguladoras via aumento do metabolismo oxidativo mitocondrial. Ainda, no microambiente tumoral, o acúmulo de ácido lático produzido a partir do metabolismo glicolítico das células neoplásicas, associa-se ao desenvolvimento de metástase e menor tempo de sobrevida dos pacientes. Esses achados indicam que o ácido lático é um agente imunossupressor que participa da progressão tumoral. Contudo, o envolvimento desse metabólito na resistência à terapia com anti-PD-1/PD-L1 ainda é desconhecido. Dessa forma, pretende-se investigar o papel do ácido lático na resistência à imunoterapia com anti-PD-1/PD-L1 e, assim, sugerir novos procedimentos imuno-farmacológicos que associados aos inibidores de checkpoint (anti-PD-1/PD-L1) permitam ampliar a eficácia do tratamento oncológico.