| Processo: | 18/20028-0 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Iniciação Científica |
| Data de Início da vigência: | 01 de janeiro de 2019 |
| Data de Término da vigência: | 31 de janeiro de 2020 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal |
| Pesquisador responsável: | Marcos Roberto Chiaratti |
| Beneficiário: | Katiane Tostes |
| Instituição Sede: | Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM |
| Assunto(s): | Envelhecimento Fígado Autofagia Genes mitocondriais DNA mitocondrial Mitocôndrias |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Autofagia | DNA mitocondrial | Envelhecimento | fígado | herança mitocondrial | mitocôndria | Genética Mitocondrial |
Resumo A dinâmica mitocondrial regula várias características das mitocôndrias como arquitetura, atividade, transporte, interação com outras organelas, herança e degradação. Importantes defeitos na dinâmica mitocondrial típicos do envelhecimento, por exemplo na via autofágica, resultam no acúmulo de mitocôndrias defeituosas e desenvolvimento de patologias em camundongos e humanos. Isso é especialmente relevante para tecidos pós-mitóticos com metabolismo e renovação mitocondrial elevados, como o fígado. Como consequência, mitocôndrias hepáticas acumulam danos e mutações no DNA mitocondrial (mtDNA) com o envelhecimento. Algumas hipóteses já foram elaboradas na tentativa de explicar este fenótipo, mas ainda carecem de comprovação. Neste sentido, o objetivo deste projeto é avaliar o papel da autofagia no acúmulo de mtDNA mutante no fígado. Para tanto, serão utilizados camundongos heteroplásmicos contendo mtDNA de duas linhagens, C57BL/6 (B6) e NZB/BINJ (NZB). É sabido que o mtDNA NZB resulta em disfunção mitocondrial, e quando em heteroplasmia ocasiona distúrbios cognitivos e comportamentais. Além disso, o nível de mtDNA NZB aumenta no fígado com a idade. Para investigar o papel da autofagia sobre acúmulo de mtDNA NZB, será realizado o nocaute do gene Atg7, o qual regula uma etapa fundamental da ativação autofágica. Devido a letalidade perinatal do nocaute do Atg7, realizaremos o nocaute condicional deste gene no fígado por uso de camundongos Atg7 floxed e expressão de cre recombinase regulada pelo promotor do gene Alb (albumina). Os níveis hepáticos de mtDNA NZB de animais com 35-37 e 100-102 dias de idade, selvagens e nocautes, serão comparados com os níveis na cauda (10-12 dias). Esperamos com esse trabalho investigar a hipótese de que a autofagia regula o acúmulo de mtDNA mutante no fígado. | |
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