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Prospecção do transcriptoma de células de camundongos infectados com Mycobacterium tuberculosis para validação de marcadores epigenéticos relacionados à proteção na Tuberculose

Processo: 18/14968-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2018
Vigência (Término): 31 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética
Pesquisador responsável:Fabiani Gai Frantz
Beneficiário:Felipe Teixeira Lima
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Imunologia   Epigênese genética   Biologia computacional   Biomarcadores   Transcriptoma   Enzimas   Fígado   Pulmão   Tuberculose   Mycobacterium tuberculosis

Resumo

A Tuberculose (TB) é uma das principais causas de morte por infecção bacteriana no mundo atualmente. Assim o desenvolvimento de alternativas para o combate de TB se faz necessário, e a compreensão de mecanismos de ação da resposta imune frente a infecção, em diversas situações, é base para uma possível solução. Na infecção experimental em camundongos suscetíveis, e na apresentação clínica extrapulmonar da TB, o bacilo dissemina-se para outros órgãos além do pulmão. Dentre os possíveis órgãos afetados, o fígado parece apresentar uma resposta bastante eficiente contra a infecção quando comparado ao pulmão e o baço, apresentando números de unidades formadoras de colônias de 1.000 a 10.000 vezes menor em relação ao pulmão. O fígado contém inúmeras células do sistema imune que se especializam na detecção, captura e defesa contra agentes patogênicos circulantes e os distinguem de antígenos tolerogênicos, como os provenientes da alimentação. Diante disso, nossa hipótese é que no fígado, determinadas vias de sinalização ou mecanismos efetores são bastante eficientes para o controle de infecções e poderiam não ser ativados nos órgãos onde o bacilo escapa do sistema imune. Assim, o transcriptoma de macrófagos do fígado e do pulmão foi realizado em trabalho anterior de nosso grupo de pesquisa, com o objetivo de identificarmos fatores que diferenciem a resposta imune em ambos os órgãos, de forma a permitir a disseminação do bacilo no pulmão, enquanto promovem o seu controle no fígado. Mecanismos de controle epigenético podem estar relacionados com mudanças pós-transcricionais que favorecem o crescimento do bacilo no hospedeiro suscetível ou, por outro lado que favoreçam o controle da doença nos indivíduos resistentes. Portanto, com este trabalho, nosso objetivo é analisar in silico os dados já obtidos do transcriptoma, em busca de genes que codificam enzimas epigenéticas diferencialmente expressas no fígado e pulmão. Estas enzimas podem inserir ou retirar grupamentos químicos do DNA ou de histonas e permitir que proteínas sejam ou não produzidas. Assim, uma vez detectadas quais enzimas estão associadas com a proteção ou susceptibilidade in silico, os alvos serão validados in vitro. Células provenientes do sangue periférico de doadores saudáveis serão infectadas in vitro com M. tuberculosis e serão tratadas com inibidores das enzimas. Após a inibição destas enzimas, a resposta imune e o crescimento bacteriano serão avaliado. Com isso poderemos identificar biomarcadores epigenéticos envolvidos na resposta contra TB em células humanas, afim de sugerir alvos específicos para fins terapêuticos. (AU)