Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do aneurisma de aorta abdominal

• Processo: 18/23718-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2018
• Data de Término da vigência: 27 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Christiane Becari
• Beneficiário: Christiane Becari
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/21539-6 - Contribuição do sistema renina angiotensina na fisiopatologia do Aneurisma de Aorta Abdominal, AP.JP
• Assunto(s): Aneurisma da aorta abdominal Doenças cardiovasculares Angiotensina II Sistema renina-angiotensina Aorta Tratamento farmacológico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aneurisma de aorta abdominal | angiotensina II | aorta | elastase-2 | sistema renina angiotensina | Vasculaar

Resumo

Aneurisma da aorta é uma doença progressiva caracterizada pela deterioração estrutural, expansão gradual e eventual ruptura do vaso. O tipo mais comum de aneurisma da aorta é o que acomete seu segmento abdominal. A incidência e mortalidade do aneurisma de aorta abdominal (AAA) são altas e estima-se que, atualmente, 1,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos sejam portadores de AAA. O tratamento existente para AAA é a abordagem cirúrgica aberta convencional ou correção endovascular. Até o momento nenhum tratamento farmacológico eficaz para o tratamento de AAA foi identificado, o qual possa, portanto, inibir seu crescimento, progressão ou o risco de ruptura em seres humanos. Isto deve-se, em parte, ao desconhecimento mais aprofundado sobre os mecanismos genéticos, celulares e humorais envolvidos na fisiopatologia dos AAAs. O sistema renina angiotensina (SRA) participa de inúmeros processos fisiológicos nos sistemas cardiovascular e renal, além de ter importante papel na fisiopatologia das doenças cardiovasculares. Dados experimentais demonstraram que a infusão continua de angiotensina (Ang) II induz AAA em camundongos. Além disso, estudos experimentais e clínicos indicam que o uso dos inibidores do SRA (inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os antagonistas do receptor AT1 (AT1R)), podem ter um efeito na estabilização e redução do risco de ruptura de AAA. Nos últimos anos emergiu um novo paradigma onde acredita-se que dois eixos principais modulam a função do SRA: um eixo deletério composto por ECA/Ang II/AT1R, e outro eixo benéfico composto por ECA-2/Ang 1-7/MASR. Além disso, vem sendo caracterizado o papel biológico de outros componentes como Ang IV, Ang 1-9. Recentemente, o papel da Ang IV ligante do receptor AT4 foi relacionado como um fator protetor ao desenvolvimento de AAA em camundongos. Porém, grande parte desses dados que relacionam AAA e peptídeos do SRA, entre os quais a Ang II, Ang 1-7 e Ang IV, foram realizados em animais de experimentação. Pouco se sabe sobre a ação da Ang 1-9 e Ang III, bem como sobre as enzimas responsáveis pela formação destes peptídeos neste contexto. Assim, uma proposta inovadora do presente projeto de pesquisa é a investigação do papel desses importantes componentes do SRA, os quais produzem, degradam e regulam os diversos tipos de angiotensinas, no desenvolvimento de AAA. Outras enzimas além da ECA participam na geração de Ang II como, por exemplo, a quimase humana e a elastase-2 (ELA-2) de ratos e camundongos. Evidências sugerem que a quimase de mastócitos é a principal fonte de aumento de Ang II na AAA. A ELA-2 contribui na formação de Ang II em diferentes territórios vasculares em processos fisiológicos e patológicos e por isso pretendemos também estudá-la na fisiopatologia do AAA. Para isto, utilizaremos uma abordagem translacional através de modelos em camundongos e amostras de pacientes portadores, ou não, de AAA. A infiltração de células inflamatórias e a ruptura da matriz extracelular estão envolvidas na formação e progressão de AAA. Os principais componentes da matriz extracelular nos AAA são a elastina e o colágeno, e a degradação e ruptura destes componentes é um passo crítico na patogênese dos AAAs. Estudos demonstraram que um dos mecanismos pelos quais Ang II induz AAA é através da produção e aumento da atividade das metaloproteinases (MMPs; especialmente MMP-2 e MMP-9) no tecido extracelular. Além disso, a secreção de citocinas e a acumulação de células inflamatórias na parede arterial podem contribuir para o desenvolvimento de AAA. Assim, o presente projeto pretende avaliar contribuição dos componentes do SRA na fisiopatologia de AAA através de análises bioquímicas, moleculares e histológicas para investigar a participação do SRA nesta patologia. Utilizaremos amostras de pacientes atendidos e operados no HCRP-USP e modelos experimentais de camundongos (C57Bl/6 e ELA-2 knockout). (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRATES-COSTA, T. C.; DE OLIVEIRA, M.; FAZAN JR, R.; SALGADO, H. C.; BECARI, C.. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibition on hemodynamic and autonomic profile of elastase-2 knockout mice. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 55, n. 1, p. 6-pg., 2022-01-01. (18/23718-8)

LUIS-SILVA, FABIO; MENEGUETI, MAYRA GONCALVES; SATO, LUCAS; PERES, LEANDRO MOREIRA; SEPEDA, CORINA DOS REIS; PETROSKI-MORAES, BRUNO C.; DONADEL, MARIANA DERMINIO; GALLO, GABRIELA BORTOLETO; JORDANI, MARIA CECILIA; MESTRINER, FABIOLA; et al. Effect of methylene blue on hemodynamic response in the early phase of septic shock: A case series. MEDICINE, v. 102, n. 4, p. 7-pg., 2023-01-27. (18/26553-0, 17/21539-6, 18/23718-8, 21/01195-6)

SZCZURKOWSKA, PATRYCJA J.; POLONIS, KATARZYNA; BECARI, CHRISTIANE; HOFFMANN, MICHAL; NARKIEWICZ, KRZYSZTOF; CHROSTOWSKA, MARZENA. Epilepsy and hypertension: The possible link for sudden unexpected death in epilepsy?. CARDIOLOGY JOURNAL, v. 28, n. 2, p. 6-pg., 2021-03-01. (18/23718-8)

POLONIS, KATARZYNA; SOMPALLI, SREEJA; BECARI, CHRISTIANE; XIE, JIANG; COVASSIN, NAIMA; SCHULTE, PHILLIP J.; DRULINER, BROOKE R.; JOHNSON, RUTH A.; NARKIEWICZ, KRZYSZTOF; BOARDMAN, LISA A.; et al. Telomere Length and Risk of Major Adverse Cardiac Events and Cancer in Obstructive Sleep Apnea Patients. CELLS, v. 8, n. 5, MAY 2019. (18/23718-8)

D'AVILA-MESQUITA, CAROLINA; COUTO, ARIEL E. S.; CAMPOS, LIGIA C. B.; VASCONCELOS, TAUANA F.; MICHELON-BARBOSA, JESSYCA; CORSI, CARLOS A. C.; MESTRINER, FABIOLA; PETROSKI-MORAES, BRUNO C.; GARBELLINI-DIAB, MARIA J.; COUTO, DANIEL M. S.; et al. MMP-2 and MMP-9 levels in plasma are altered and associated with mortality in COVID-19 patients. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 142, OCT 2021. (18/23718-8, 19/24369-0, 21/01195-6, 19/21721-4, 20/09999-4, 19/11485-1, 20/03308-0)

BECARI, CHRISTIANE; PEREIRA, GIORGIA LEMES; OLIVEIRA, JOSE A. C.; POLONIS, KATARZYNA; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; COSTA-NETO, CLAUDIO M.; PEREIRA, MARILIA G. A. G.. Epilepsy Seizures in Spontaneously Hypertensive Rats After Acoustic Stimulation: Role of Renin-Angiotensin System. FRONTIERS IN NEUROSCIENCE, v. 14, DEC 23 2020. (18/23718-8, 17/21539-6)

POLONIS, KATARZYNA; BECARI, CHRISTIANE; CHAHAL, C. ANWAR A.; ZHANG, YUEBO; ALLEN, ALINA M.; KELLOGG, TODD A.; SOMERS, VIREND K.; SINGH, PRACHI. Chronic Intermittent Hypoxia Triggers a Senescence-like Phenotype in Human White Preadipocytes. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, APR 22 2020. (18/23718-8, 17/21539-6)

FABIOLA LESLIE ANTUNES CARDOSO MESTRINER; PEDRO BRÜCH DANTAS; JÉSSYCA MICHELON BARBOSA; PAULO ROBERTO B. EVORA; CHRISTIANE BECARI. Intravital Microscopy Evidence That Methylene Blue Should Be a Vasopressor-Sparing Agent in Sepsis Vasoplegia. Revista Brasileira de Cirurgia Cardiovascular, v. 39, n. 3, 2024-04-05. (18/23718-8, 19/21721-4)