O papel do sensor de DNA intracelular, AIM2, e das moléculas sinalizadoras, STING e MAVS, no metabolismo da célula epitelial tubular proximal e no desenvolvimento da fibrose renal

• Processo: 20/04592-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2021
• Data de Término da vigência: 16 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Magaiver Andrade Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/12517-7 - Desvendando as vias moleculares desencadeadas pelo acúmulo de DNA e RNA intracelular em pacientes com nefropatia diabética a e modelos experimentais de fibrose, BE.EP.PD
• Assunto(s): Ácidos nucleicos Nefropatias Fibrose renal Inflamação Metabolismo Nefrologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ácidos Nucleicos | doença renal | Fibrose renal | Inflamação | metabolismo | Nefrologia

Resumo

A fibrose renal é uma característica comum da doença renal crônica (DRC) e um determinante importante da perda progressiva da função renal, acarretando a necessidade de diálise ou transplante. Recentemente, estudos têm demonstrado que durante a fibrogênese ocorre uma reprogramação metabólica na célula epitelial tubular que afeta seu fenótipo e função. No entanto, os mecanismos que orquestram as alterações no metabolismo renal ainda são pouco compreendidos, o que impossibilita o desenvolvimento de estratégias efetivas para o tratamento da DRC. Os ácidos nucleicos, DNA e RNA, são reconhecidos por sensores citoplasmáticos e desencadeiam uma resposta inflamatória quando liberados de suas organelas diante à um estresse celular, e assim atuam como padrões associados ao dano. Estudos prévios correlacionam níveis elevados de DNA mitocondrial (na circulação e urina) com a inflamação crônica em pacientes renais em hemodiálise e com o prognóstico da DRC. Dessa forma, dada a importância clínica, torna-se imprescindível o entendimento da sinalização dos ácidos nucleicos no dano renal e sua interface com metabolismo das células epiteliais tubulares (CETs). O AIM2 é um sensor de DNA e as moléculas, STING e MAVS, são ativadas após o reconhecimento de DNA por cGAS e RNA por RIG-I, respectivamente. Desse modo, formulamos a hipótese de que a ativação destas vias de sinalização intracelular, isoladamente ou em sinergia, influencie no metabolismo de CETs, e que este ponto seja um elo entre inflamação e o desenvolvimento da fibrose renal. Portanto, objetivamos entender a interface entre a sinalização dos ácidos nucleicos e metabolismo de CETs durante o processo de fibrose renal. Os nossos resultados preliminares in vivo e in vitro demonstraram que ativação do AIM2 modula a expressão de genes do metabolismo, concomitante com o aumento da expressão de genes pró-fibróticos e inflamatórios em modelo de fibrose renal e em CETs estimuladas com DNA sintético. Portanto, acreditamos que os resultados deste projeto revelarão novos alvos para o tratamento da DRC e subsidiarão outros estudos sobre a fisiopatologia da DRC.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GONCALVES, LUIS EDUARDO D.; ANDRADE-SILVA, MAGAIVER; BASSO, PAULO JOSE; CAMARA, NIELS O. S.. Vitamin D and chronic kidney disease: Insights on lipid metabolism of tubular epithelial cell and macrophages in tubulointerstitial fibrosis. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 14, p. 11-pg., 2023-03-29. (19/19435-3, 20/04592-3, 21/03182-9)

FORESTO-NETO, ORESTES; MENEZES-SILVA, LUISA; LEITE, JEFFERSON ANTONIO; ANDRADE-SILVA, MAGAIVER; CAMARA, NIELS OLSEN SARAIVA. Immunology of Kidney Disease. ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY, v. 42, p. 27-pg., 2024-01-01. (22/03740-4, 17/05264-7, 21/06748-3, 19/02893-9, 21/03192-4, 22/13289-8, 20/04592-3)