Avaliação da possível facilitação da resposta de extinção do medo condicionado após trauma por drogas que alteram mecanismos epigenéticos

• Processo: 21/02139-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Beneficiário: Larissa Menegassi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/19731-6 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), AP.JP
• Assunto(s): Transtornos de estresse pós-traumáticos Epigênese genética Memória emocional Resposta imune Estresse Receptores de canabinoides Metilação de DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acetilação de histonas | epigenética | estresse | Medo Condicionado contextual | Metilação do DNA | Endocanabionoides

Resumo

O transtorno de estresse pós-traumático (do inglês, posttraumatic stress disorder, PTSD) é um transtorno neuropsiquiátrico crônico e debilitante associado ao trauma e estresse, que apresenta sintomas como a dificuldade de extinção de memórias aversivas. O PTSD ocorre quando uma predisposição biológica coincide com um estressor traumático, levando, então, à suposição de que o epigenoma pode contribuir para a sua patogênese, visto que ele é capaz de mediar a comunicação entre meio ambiente e genoma. Mecanismos epigenéticos podem explicar como o trauma causa as alterações a longo prazo através de exposição a estressores e como isso influencia no processamento de memórias aversivas em estruturas encefálicas envolvidas nestes processos. A consolidação de memórias de extinção de medo a longo prazo requer síntese de proteínas, um processo que envolve a transcrição coordenada de genes específicos que codificam para a aprendizagem de fatores de transcrição associados, receptores de neurotransmissores, proteínas citoesqueléticas e outros substratos celulares. A acetilação de histonas é um mecanismo que acompanha diferentes formas de aprendizado e memória. Alterações na acetilação durante ou após situações de obtenção ou extinção de medo ocorrem em áreas cerebrais associadas à aprendizagem, como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Portanto, é possível que o aumento da acetilação de histonas induzido pela extinção do medo possa ser uma resposta sinérgica coordenada, tanto do aumento da atividade da enzima HAT (histona acetiltransferase) quanto da redução da atividade das enzimas HDACs (histona-desacetilases) em áreas cerebrais específicas. A exposição ao estresse pode também ativar as enzimas DNA metil-transferases (DNMT), que desencadeiam a ligação de um grupo metil ao DNA, bloqueando a ligação do mecanismo de transcrição ao DNA e recrutando repressores da transcrição. Desta forma, é importante avaliar se a administração de inibidor de HDAC ou DNMT associado ao processo de extinção em modelos animais poderia facilitar este processo, sendo este nosso primeiro objetivo. Além dos mecanismos epigenéticos, no PTSD também podem ser observadas alterações no sistema endocanabinoide, capaz de modular diversas funções cerebrais, incluindo a memória emocional, e estas alterações poderiam ser em parte decorrentes de modificações epigenéticas. Os ECBs são produzidos em resposta ao estresse e atuam nos receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2). As enzimas FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) e MGL (monoacilglicerol lipase), juntamente com os receptores canabinoides, são essenciais para a formação, manutenção e extinção da memória aversiva/traumática. Pacientes com PTSD apresentam maior metilação do gene do CB1 e menor metilação de genes relacionados à resposta imune. Dessa forma, é importante avaliar se a possível facilitação da extinção induzido pelas drogas que modulam epigenéticos envolvem alterações nos níveis de moléculas relacionadas ao sistema endocanabinoide, o que será verificado neste projeto.