Participação dos canais de potássio e da dinâmica mitocondrial de macrófagos na fisiopatologia da Aterosclerose

• Processo: 20/08238-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Lincon Felipe Lima Silva
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/15626-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/05669-8 - Participação do mitoKATP na ativação do inflamassoma NLRP3, BE.EP.DR
• Assunto(s): Imunometabolismo Canais de potássio Dinâmica mitocondrial Macrófagos Aterosclerose Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aterosclerose | Canal de K | dinâmica mitocondrial | Macrófagos | Imunometabolismo

Resumo

A epidemia da Obesidade já afeta mais de 650 milhões de pessoas no mundo e predispõe o desenvolvimento de várias comorbidades, como a Aterosclerose e a Diabetes Tipo 2. Durante a Obesidade ocorre a infiltração de macrófagos no tecido adiposo que assumem um perfil pró-inflamatório e contribuem para a inflamação local e sistemica de baixo grau e a subsequente resistência insulínica. A hipercolesterolemia sanguínea leva ao acúmulo de lipídios em macrófagos, os quais adquirem um fenótipo denominado de células espumosas que se aderem aos vasos iniciando a Aterosclerose. Estudos com modelos de camundongos ateroscleróticos mostraram que a ativação do receptor nuclear LXR em macrófagos ativa ApoE induzindo o transporte reverso do colesterol, o que resulta na atenuação da Aterosclerose. Os macrófagos possuem um metabolismo maleável e podem alterar seu perfil de pró-inflamatório para anti-inflamatório sob as condições adequadas. Estudos iniciais demonstraram um papel essencial do canal de potássio Kv1.3 na modulação do trânsito de colesterol para o citoplasma de macrófagos, impedindo sua diferenciação em células espumosas. Esses resultados indicam uma relação ainda desconhecida dos canais de K com LXR e ApoE. No centro do metabolismo celular estão as mitocôndrias que tem características dinâmicas, sofrem fusão e biogênese ou fissão e mitofagia dependendo dos estímulos nutricionais e bioelétricos que recebem, contribuindo para o fenótipo que o macrófago vai assumir. Os canais de potássio são os principais responsáveis por variações no potencial elétrico de membrana, o que afeta a fosforilação oxidativa, modula os sensores de nutrição AMPK e mTORC1 e afeta os transportadores membrana, levando macrófagos a assumir um perfil pró-inflamatório ou anti-inflamatório. Esses fatos tornam os canais de potássio um elo comum entre a dinâmica mitocondrial e o transporte de colesterol celular. A Obesidade é um modelo que une inflamação, hipercolesterolemia e hiperglicemia e induz Aterosclerose, dessa forma para compreender o que ocorre com os macrófagos nessa situação é necessário um estudo que integre todos esses fatores. Esse projeto visa preencher essa lacuna, estudando conjuntamente o efeito dos canais de potássio sobre a dinâmica mitocondrial e o metabolismo de macrófagos isolados de placas de ateroma, submetidos a condições de hiperglicemia e hipercolesterolemia. Os resultados desse estudo trarão maiores esclarecimentos sobre a mecânica responsável pela polarização dos macrófagos, o que poderá abrir campo para futuras intervenções farmacêuticas na prevenção da Aterosclerose associada a Obesidade. (AU)