O estudo da interação entre células tumorais e células mielóides de pacientes com Câncer Cervical, papel da via de STAT3 em mecanismos de imunomodulação

• Processo: 20/11974-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Ana Paula Lepique
• Beneficiário: Lorraynne Letycia Prado da Cruz
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Imunomodulação Células tumorais Células mieloides Neoplasias do colo uterino Fator de transcrição STAT3 Infecções por Papillomavirus
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer cervical | Células Mielóides Supressoras | efeito sistêmico | Imunomodulação | Stat3 | Imunologia tumoral

Resumo

A composição do microambiente tumoral por células imunes já está bem estabelecida. Em alguns tumores o microambiente tumoral pode levar à progressão do tumor e supressão de respostas imunes anti-tumorais, como é o caso de tumores infiltrados por células mieloderivadas supressoras, células T reguladoras, macrófagos alternativos, neutrófilos N2 e outras. Nesse sentido, nosso laboratório tem estudado como células mielóides podem interagir e modular a resposta de linfócitos T contra tumores associados ao Papilomavírus Humano (HPV), principalmente câncer cervical. Nós demonstramos previamente que células transformadas por HPV secretam IL-6 e G-CSF e que pacientes com câncer cervical apresentam aumento do número de células mielóides circulantes, incluindo neutrófilos de baixa densidade. Essas células podem promover diretamente a angiogênese e a progressão tumoral, ao mesmo tempo participam de mecanismos de escape do sistema imune. Nós trabalhamos com a premissa de que o microambiente tumoral sinaliza sistemicamente para induzir acúmulo de células mielóides, que são recrutadas e assumem fenótipo tolerogênico, facilitando o crescimento tumoral. O fenótipo imunossupressor depende da ativação de diferentes vias de sinalização intracelular, entre elas a via JAK2/STAT3 que promove a transcrição de genes, cujos produtos promovem proliferação celular, diferenciação, apoptose, angiogênese, inflamação, e que pode ser ativada via IL-6, G-CSF e IL-10. Sua ativação exagerada desencadeia a progressão tumoral em vários tipos de cânceres, além de suprimir a função das células do sistem imune. Por esse motivo, atualmente têm sido buscados meios de inibição da via de STAT3 que possam reverter esses efeitos pró-tumorais. Em um trabalho recentemente realizado pelo nosso laboratório foi utilizado um modelo experimental que demonstrou que a inibição de STAT3 leva à redução do crescimento tumoral e aumento da resposta imune contra antígenos tumorais. Com isso, nossos objetivos serão comparar populações mielóides circulantes entre pacientes com câncer e voluntárias saudáveis, testando se essas populações alteradas apresentam fenótipo supressor sobre linfócitos T. Vamos ainda, bloquear a atividade de STAT3 em células mielóides de pacientes para avaliar se o fenótipo supressor pode ser revertido. Finalmente, utilizando modelos experimentais, nós pretendemos entender os mecanismos tolerogênicos disparados por STAT3. Dessa forma, esperamos ser capazes de identificar mecanismos pelos quais STAT3 modula sistemicamente respostas imunes em resposta ao microambiente disparado por HPV. (AU)