Os efeitos da combinação da inibição da glutaminólise e da via de STAT3 no microambiente tumoral e no eixo PD-1/PD-L1.

• Processo: 24/03962-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Ana Paula Lepique
• Beneficiário: Larissa Fonseca Marques
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias Glutamina Imunomodulação Metabolismo Microambiente tumoral Sinalização Imunologia tumoral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | glutamina | Imunomodulação | metabolismo | microambiente tumoral | Sinalização | Imunologia Tumoral

Resumo

O microambiente tumoral (TME) é complexo e consiste de diferentes linhagens celulares além das células tumorais, incluindo células endoteliais, fibroblastos associados ao câncer (CAFS), células imunes, além de componentes solúveis como citocinas e metabólitos, e componentes da matriz extracelular. A reprogramação do metabolismo energético é uma marca importante das doenças neoplásicas. Em comparação com as células normais, as células tumorais utilizam preferencialmente a via glicolítica. Além da glicólise, muitas células tumorais dependem concomitantemente da glutaminólise para obtenção de energia e macromoléculas necessárias para crescimento e proliferação celular. Além disso, há evidências de que a inibição da glutaminase, em macrófagos associados a tumores (TMA), impacta negativamente o fenótipo M2. Logo, a glutaminólise tem sido um alvo terapêutico promissor para terapia antitumoral. STAT3 é um fator de transcrição que pode ser ativado por citocinas e fatores de crescimento, através de seus receptores e adaptadores da família JAK. Sua expressão geralmente está aumentada em células tumorais, e sua ativação crônica relaciona-se à proliferação celular e escape imunológico. Estudos mostram que o metabolismo da glutamina está positivamente relacionado à via de STAT3, e a inibição da glutaminólise está associada à diminuição da expressão do STAT3 fosforilado. Além disso, pesquisas ressaltam a associação positiva de PD-L1, parte do eixo de exaustão de respostas imunes, e STAT3, de modo que o bloqueio de STAT3 tende a alterar a via PD-1/PD-L1, também considerada um alvo promissor na terapia antitumoral. Nossa hipótese é que o bloqueio da glutaminólise junto à inibição da via STAT3 no TME levará, simultaneamente, à redução da viabilidade da célula maligna, modificação do fenótipo das células imunológicas para um perfil citotóxico e alteração no eixo de sinalização PD-1/PD-L1. Pretendemos trabalhar com esferóides tumorais derivados de linhagens celulares de câncer cervical, em cocultura com monócitos e iniciar a otimização do protocolo para estabelecimento de organoides (PDOs, organoides derivados de pacientes).