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Analisando o perfil epigenético das células T CD8+ infiltrantes de tumor para superar o meio imunossupressor dos nichos hipóxicos tumorais

Processo: 21/10922-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2022
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Lidia Maria Rebolho Batista Arantes
Beneficiário:Bruna Pereira Sorroche
Supervisor: Massimiliano Mazzone
Instituição Sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Leuven, Leuven (KU Leuven), Bélgica  
Vinculado à bolsa:19/03570-9 - Inibidores do checkpoint imunológico: desfecho clínico e biomarcadores para predição de resposta em pacientes com Melanoma, BP.DR
Assunto(s):Biomarcadores   Imunoterapia   Melanoma   Metilação   Imuno-oncologia   Linfócitos T CD8-positivos
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:biomarcadores | imunoterapia | melanoma | metilação | Imuno-oncologia

Resumo

Entre as características que caracterizam o microambiente tumoral (TME), a falta de oxigênio, denominada hipóxia, constitui uma marca registrada da maioria dos tipos de câncer. Ela está ligada à imunossupressão e associada à desregulação da maquinaria epigenética celular. Curiosamente, o status de diferenciação e funcionalidade das células T CD8+ são definidos por seus programas epigenéticos. Uma vez que a ausência de células T citotóxicas infiltrantes do tumor está relacionada a uma parte importante da falha na resposta à imunoterapia, nosso objetivo é focar nos padrões de metilação do DNA influenciados pelo oxigênio que afetam a infiltração e ativação das células T CD8+ nos nichos tumorais. Para interrogar estas alterações epigenéticas, foi projetada uma biblioteca CRISPR/Cas9 contendo um RNA guia, visando os genes associados à (des)metilação do DNA. As células OT-I T serão transduzidas com esta biblioteca epigenética de gRNA lentiviral, transferidas para ratos receptores e classificadas a partir dos tumores. Seu DNA genômico será analisado por sequenciamento de nova geração. Será feita a distinção entre (1) células T capazes de infiltrar regiões hipóxicas vs. células T residentes nas áreas normóxicas, e (2) células T CD8+ citolíticas vs. disfuncionais. Desta forma, será possível identificar os genes relacionados à (des)metilação do DNA cuja deleção favorece o acúmulo de células T CD8+ com retenção de funcionalidade nos nichos hipóxicos de tumores. O estudo da ligação entre a assinatura de metilação do DNA das células T citotóxicas e sua capacidade de infiltração no tumor revelará uma lista de vias e genes que são causadores de uma aptidão ineficiente das células T dentro do TME (hipóxico). Estes resultados abrirão oportunidades para linhas de pesquisa que investigarão intervenções terapêuticas baseadas nos genes expostos. Eles também fornecerão possíveis assinaturas prognósticas e preditivas a serem validadas em estudos prospectivos. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SORROCHE, BRUNA PEREIRA; TEIXEIRA, RENAN DE JESUS; PEREIRA, CAIO AUGUSTO DANTAS; SANTANA, IARA VIANA VIDIGAL; VUJANOVIC, LAZAR; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; ARANTES, LIDIA MARIA REBOLHO BATISTA. PD-L1 Tumor Expression as a Predictive Biomarker of Immune Checkpoint Inhibitors' Response and Survival in Advanced Melanoma Patients in Brazil. DIAGNOSTICS, v. 13, n. 6, p. 11-pg., . (19/03570-9, 21/04100-6, 19/07111-9, 21/10922-9)

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