Efeito de UM171 na expansão in vitro de células-tronco hematopoéticas de pacientes com telomeropatias

• Processo: 21/08755-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Vinícius Silva de Carvalho
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/00289-5 - Editor de Base de Adenina (ABE) para corrigir variantes patogênicas em células-tronco hematopoéticas de pacientes com telomeropatias, BE.EP.DR
• Assunto(s): Anemia aplástica Medula óssea Telômero Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia aplástica | célula-tronco hematopoética | Medula Óssea | telômeros | Terapia celular avançada | Hematologia

Resumo

Telômeros são sequências repetitivas de hexanucleotídeos localizados nas extremidades dos cromossomos lineares que, quando criticamente curtos, podem desencadear instabilidade cromossômica, senescência ou apoptose. Variantes patogênicas em genes envolvidos na biologia dos telômeros podem levar encurtamento excessivo dos telômeros e a doenças afetando mais frequentemente a medula óssea, mas também a pele, pulmões, fígado e predispor ao câncer, coletivamente denomidadas telomeropatias. O tratamento mais efetivo para a falência medular de pacientes com telomeropatias é o transplante alogênico de medula óssea, mas que é restrito pela pouca disponibilidade de doadores compatíveis, comorbidades e complicações do condicionamento. A molécula UM171 é capaz de expandir ex vivo células-tronco hematopoéticas (CTHs) de cordão umbilical em laboratório e já foram utilizadas com segurança em transplantes de pacientes humanos. Recentemente, obtivemos resultados promissores do uso pré-clínico de UM171 na expansão de CTHs de medula óssea de pacientes com anemia aplástica imune. Nesses casos adquiridos de mecanismo imune, o UM171 promoveu expansão efetiva de progenitores hematopoéticos sem indução de alterações cromossômicas, genéticas ou erosão telomérica observáveis. No presente projeto, planejamos avaliar se o UM171 é capaz de expandir CTHs de pacientes com telomeropatias de maneira eficiente e segura in vitro. Propomos estabelecer uma plataforma de cultivo e expansão de CTHs de pacientes na presença de UM171, verificar a expansão fenotípica e funcional de CTHs e testar a sua segurança: estabilidades cromossômica e genômica e a dinâmica telomérica, além da enxertia dessas CTHs em modelo murino de xenotransplante. Os resultados permitirão definir se o UM171 também é capaz de expandir de forma segura as CTHs de pacientes com anemia aplástica hereditária por telomeropatia e estabelecer bases para ensaios clínicos para seu uso em pacientes sem doadores para transplante alogênico.