Investigação de substâncias ativas baseada em fragmentos e caracterização da proteína relacionada a RNA UHMK (Quinase de motivo de homologia UA2F)

• Processo: 21/12379-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Katlin Brauer Massirer
• Beneficiário: Renan Vinicius de Araujo
• Instituição Sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/50897-0 - INCT 2014: Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto, AP.TEM
• Assunto(s): Cromatografia líquida Planejamento de fármacos Química farmacêutica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cromatografia liquida | Fragment-based drug discovery | Planejamento de Fármacos | proteína de regulação de RNA | Quimica Farmaceutica | Uhmk1 | Planejamento de fármacos

Resumo

Descobrimento de Substâncias Ativas(hit) baseado em fragmento é uma ferramenta efetiva para o descobrimento de moléculas protótipo e já é responsável pelo desenvolvimento de vários fármacos. Sua estratégia de varredura de bibliotecas de moléculas muito pequenas permite cobrir um vasto espaço químico com menos compostos, o que permite um método acelerado e barato para o desenvolvimento de fármacos. A cristalografia é uma estratégia complementar para co-cristalizar hits com a proteína alvo e assim aprender a como expandir os fragmentos. Usaremos a Cromatografia de Afinidade Fraca acoplada ao Espectrômetro de Massa (CAF-EM), onde as proteínas de interesse são ligadas à fase estacionária de uma coluna. Em seguida, moléculas pequenas são eluídas através da coluna de acordo com sua afinidade. CAF-EM permite a identificação da cinética de grupos químicos em baixas concentrações e alta sensibilidade. É um método ideal para varredura de hits para alvos pouco estudados, como proteínas reguladoras de RNA e no nosso caso, a quinase de motivo de homologia U2AF (UHMK1). A UHMK1 é uma proteína com domínio quinase e um motivo de reconhecimento de RNA ligada ao ciclo celular e ao splicing de RNA super-expressa em muitos tipos de câncer e, embora esses dados liguem a UHMK1 ao câncer, seus mecanismos moleculares no câncer ainda não foram elucidados. Explorar ligantes da UHMK1 e um melhor entendimento da estrutura da UHMK1 pode ser uma nova estratégia terapêutica para modular o spliceossoma. Essa estratégia experimental será expandida para outras proteínas quinase.