Papel da variante genética I228M do canal de sódio voltagem dependente 1.7 (Nav1.7I228M) na fisiopatologia da dor neuropática induzida por quimioterápico

• Processo: 22/01459-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 03 de outubro de 2022
• Data de Término da vigência: 02 de outubro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Thiago Mattar Cunha
• Beneficiário: Francisco Isaac Fernandes Gomes
• Supervisor: Stephen Waxman
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Yale University, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/14285-3 - Papel da via de sinalização succinato/SUCNR1 em neurônios sensoriais no desenvolvimento da dor neuropática, BP.DR
• Assunto(s): Fisiopatologia Dor neuropática Canais de sódio Variantes genéticas Quimioterapia Tratamento do câncer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: canais de sódio | dor neuropática induzida por paclitaxel | Fator genético de risco | Nav1 | 7 | Farmacologia da Dor

Resumo

A dor neuropática é uma doença do sistema somatossensorial resultante de diferentes fatores etiológicos como traumas mecânicos, agentes biológicos, doenças metabólicas ou insultos químicos. Agentes quimioterapêuticos usados no tratamento do câncer podem causar dor neuropática devido à neurotoxicidade aos neurônios sensoriais primários, levando a prejuízos funcionais dessas células e dor de longa duração em pacientes oncológicos. Tal efeito adverso figura dentre as causas principais de descontinuação da quimioterapia, culminando com recorrência do câncer. A dor neuropática induzida por quimioterápicos desenvolve-se na maioria, mas não em todos os pacientes sob tratamento oncológico. Isso sugere a contribuição de fatores de risco que predispõe alguns indivíduos a tal condição. Existe um componente genético que está associado a desordens dolorosas tais como neuropatia de fibras sensoriais, diabetes e neuralgia trigeminal. Canais de sódio voltagem dependentes (Nav) participam da transdução, transmissão e propagação da informação nociceptiva periférica. Diversas mutações de ganho de função nesses canais são associadas com síndromes dolorosas em humanos. Modelos animais nos quais camundongos geneticamente modificados carregam mutações de ganho ou perda de função em canais de sódio voltagem dependente são imprescindíveis para a compreensão de componentes genéticos na fisiopatologia de desordens dolorosas. Apesar da linhagem de camundongo Nav1.7I228M carregar uma mutação de ganho de função inicialmente identificada em pacientes com neuropatia de fibras sensitivas, esses animais não manifestaram respostas nociceptivas elevadas em modelos experimentais de dor inflamatória comparados aos animais controle. No entanto, não se sabe se essa variante genética predispõe a respostas nociceptivas elevadas em modelos experimentais de dor crônica do tipo neuropática. Dessa maneira, este projeto objetiva estudar o papel da variante genética I228M do canal de sódio voltagem dependente na fisiopatologia da dor neuropática induzida por quimioterápico. Para isso, abordagens comportamentais, estruturais e eletrofisiológicas serão empregadas para avaliar se esta variante genética de Nav1.7 atuaria como um fator de risco para a dor neuropática induzida por paclitaxel. A identificação de variantes genéticas que predisponham ao desenvolvimento de dor durante a quimioterapia do câncer possibilitaria o surgimento de novas abordagens terapêuticas para a dor neuropática. (AU)