Mecanismos moleculares e purinérgicos envolvidos no diálogo do eixo intestino-pulmão através da exposição à toxina LT1 por Escherichia coli

• Processo: 21/15185-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Denise Morais da Fonseca
• Beneficiário: Caio Loureiro Salgado
• Supervisor: Henrique Borges da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Mayo Clinic, Arizona, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/13916-0 - Estudo da reposta tecido-específica durante a exposição da mucosa intestinal a toxinas bacterianas, BP.DR
• Assunto(s): Trato gastrointestinal Mucosa intestinal Mucosa respiratória Sinalização purinérgica Eosinófilos Escherichia coli enterotoxigênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Comunicação tecidual | dano celular | Eosinófilo | Escherichia coli enterotoxigênica | Sinalização Purinérgica | Toxina Termolábil | Imunologia de mucosa

Resumo

Estudos recentes apontam para a hipótese de comunicação entre a mucosa intestinal e pulmonar por meio de mediadores do trato gastrointestinal (GI). Esses mediadores podem interferir na homeostase de tecidos distais, como o pulmão; por outro lado, mudanças no microambiente pulmonar podem regular a homeostase do trato GI. No entanto, a função do sistema imunológico associado à mucosa tem sido estudada de forma compartimentada, como se não houvesse comunicação entre os diferentes locais. Assim, a influência da comunicação pulmão-trato GI no desenvolvimento de respostas imunes da mucosa permanece pouco estudada. Nosso objetivo é usar um modelo de exposição à toxina termolábil (LT) produzida por Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC) para investigar os mecanismos moleculares por trás da comunicação imunológica intestino-pulmonar. Já demonstramos que o uso de ETEC ou LT1 recombinante derivado de ETEC pode resultar em uma proteção associada à diminuição da função de eosinófilos contra a exposição crônica a alérgenos pulmonares. Nossa hipótese é que a detecção do ATP extracelular de "sinal de perigo" (por meio de seu receptor P2RX7 em células imunes) induzido pela exposição a LT ativa uma cascata de sinalização mediada por IL-33 e eotaxina no intestino, levando à inibição do acúmulo de eosinofilia no pulmão em resposta a exposição ao alérgeno das vias respiratórias. Para testar essa hipótese, usaremos o modelo de camundongo com mapeamento de destino Ubiquitina (UBC) -Cre-ERT2 para identificar quais populações de células imunes se translocam entre o trato GI e o pulmão. Também usaremos anticorpos bloqueadores anti-IL33 e camundongos P2rx7fl / villin-cre para verificar se o bloqueio local dessas vias reverte a proteção mediada por ETEC contra a exposição ao alérgeno. Nossos resultados, além de definirem aspectos imunológicos do eixo de comunicação intestino-pulmão, podem servir para colocar a hipótese da higiene em uma nova perspectiva, demonstrando que a interferência de infecções bacterianas gastrointestinais no desenvolvimento de doenças alérgicas pode ser devido a outros mediadores além dos linfócitos Th1 e Tregs. (AU)