Dissecando os efeitos celulares e moleculares da metformina em neoplasias mieloproliferativas CSF3R T618I positivas

• Processo: 22/02268-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fabíola Traina
• Beneficiário: Natasha Peixoto Fonseca
• Supervisor: Jan Jacob Schuringa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University Medical Center Groningen (UMCG), Holanda
• Vinculado à bolsa: 19/05722-0 - Investigação dos efeitos celulares e moleculares do tratamento com metformina em neoplasias mielóides raras, BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias da medula óssea Leucemia neutrofílica crônica Hematologia Metformina Tratamento do câncer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Csf3R T618I | leucemia neutrofílica crônica | Metformina | Neoplasias mieloproliferativas | Hematologia

Resumo

A leucemia neutrofílica crônica (LNC) é uma neoplasia mieloproliferativa (NMP) rara. A sobreposição de características da LNC com outras neoplasias mieloides raras é um desafiado para o diagnóstico diferencial e o desenvolvimento de terapias. Mutações no gene CSF3R, que codifica o receptor do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSFR), ocorrem na LNC e resultam na ativação das vias de sinalização JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK. A metformina tem sido associada a uma atividade antitumoral, incluindo em neoplasias hematológicas. Recentemente, evidenciamos o efeito antineoplásico da metformina em modelos de NMP JAK2 V617F, por meio de mecanismos que incluem inibição de JAK/STAT e função mitocondrial oxidativa. Nesta proposta atual nosso objetivo é avaliar os efeitos celulares e moleculares da metformina em neoplasias mieloproliferativas raras com mutação em CSF3R. Nossos resultados preliminares demonstraram que o tratamento in vitro com metformina em modelos CSF3R T618I diminuiu a viabilidade celular e aumentou a apoptose de maneira dose e tempo-dependente pela modulação da via JAK/STAT. In vivo, o tratamento com metformina diminuiu a carga tumoral de células Ba/F3 CSF3R T618I em camundongos NSG nos primeiros dias, com posterior perda do efeito ao final do tratamento. O tratamento ex vivo com metformina reduziu drasticamente a formação de colônias de células primarias de medula óssea e sangue periférico de um paciente com LNC CSF3R T618I comparado ao tratamento com veículo. Para entender melhor os mecanismos moleculares envolvidos no tratamento com metformina, células CD34+ do sangue do cordão umbilical serão transduzidas para expressar a mutação CSF3R T618I e, em seguida, submetidas à ensaios funcionais formação de colônias e ensaios ChIP-seq. (AU)