A reprogramação da gliconeogênese e da expressão do GPR120 no metabolismo da sepse

• Processo: 21/14996-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 08 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 07 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição
• Pesquisador responsável: Dennys Esper Corrêa Cintra
• Beneficiário: Susana Castelo Branco Ramos Nakandakari
• Supervisor: Rachel Perry
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Yale School of Medicine (YSM), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/13168-3 - A influência do GPR120 no sistema imune, BP.DD
• Assunto(s): Biologia molecular Gluconeogênese Inflamação Sepse Hipoglicemia Hiperglicemia Proteínas na dieta Tratamento de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gluconeogenesis | Gpr120 | inflammation | Sepsis | Biologia Molecular

Resumo

A sepse é definida como uma resposta hiperativa à infecção e pode progredir para choque séptico, falência de múltiplos órgãos e morte. Uma característica da sepse é uma reprogramação sistêmica do metabolismo da glicose e dos lipídios. Dados preliminares gerados pelos laboratórios de Wang, Perry e Cintra demonstram que essa reprogramação metabólica é uma característica conservada da inflamação do tipo I e é crucial para sobreviver à sepse. Wang e colaboradores demonstraram, 2016, que a utilização de glicose era necessária para a sobrevivência dos camundongos quando a inflamação era desencadeada por vírus, mas não era necessária quando era uma inflamação bacteriana. Nesse trabalho, eles sugeriram que a inflamação viral, no cérebro, precisa da glicose para mitigar a resposta ao estresse do RE, enquanto a inflamação bacteriana em resposta a estímulos de glicose pode suprimir a cetogênese, que pode causar danos no cérebro. Cada tipo de inflamação do tipo I (bacteriana e viral) pode responder de forma diferente à e por meio de alterações metabólicas. Além disso, vários estudos identificaram que tanto a hipoglicemia quanto a hiperglicemia estão associadas a maior mortalidade na sepse. A maioria dos pacientes em sepse apresenta hiper metabolismo, destacando a importância da prescrição de uma dieta balanceada. Uma dieta rica em proteínas antes e durante a sepse é geralmente considerada um pilar importante no tratamento de pacientes com sepse, pois pode evitar a perda de peso corporal e massa muscular. Além disso, os ácidos graxos ômega 3 são um alvo potencial para otimizar a reprogramação metabólica na sepse. Provavelmente relacionadas, propriedades anti-inflamatórias de ácidos graxos ômega-3 foram descritas. Por esse motivo, os ácidos graxos ômega-3 têm sido alvo de estudos em diversas doenças. Esses agentes têm sido usados em pacientes hospitalizados como suplementação, dietas enterais e parenterais. Hirasawa e colaboradores mostraram que o GPR120, um receptor acoplado à proteína g transmembrana, poderia reconhecer ácidos graxos poliinsaturados, incluindo o ômega 3. Então, em 2010, Oh e colaboradores mostraram a via de sinalização a downstream ao receptor e a presença do GPR120 na linhagem celular de macrófagos. Uma vez ativado por moléculas ômega 3, o GPR120 pode atenuar a via inflamatória dissociando o complexo TAB1/TAK1 e, consequentemente, diminuindo a ativação do NFkB. Trabalhos anteriores mostraram que as vias de sinalização de NFkB canônicas e não canônicas são ativadas na sepse, e que a expressão gênica de TLR2, TLR4, TRAF6, NIK, RelA e RelB pode ser um biomarcador de ativação da resposta imune inata em pacientes com sepse. Além disso, quando a metilação do DNA de NFkB é inibida, a progressão da sepse também é inibida. Em resumo, a sepse tem sido estudada por décadas; no entanto, o mecanismo e o fenótipo da reprogramação do metabolismo da glicose nesses quadros inflamatórios agudos são mal compreendidos. Além disso, até onde sabemos, o principal receptor de ácidos graxos ômega 3, GPR120, nunca foi estudado na sepse. Tanto a ativação do GPR120 quanto o metabolismo da glicose podem estar relacionados à ativação de macrófagos. Neste projeto, nosso objetivo é entender melhor por que a sepse pode ser caracterizada por hipoglicemia e hiperglicemia, como a reprogramação do metabolismo da glicose e lipídios na sepse se cruza com o prognóstico e se a ativação do GPR120 pode ser benéfica no tratamento dessas doenças. (AU)