Modulação da via guanilato ciclase solúvel-monofosfato cíclico de guanosina (GCs-GMPc) pelo sulfeto de hidrogênio (H2S) na Cistite experimental

• Processo: 21/09216-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 09 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Soraia Katia Pereira Costa
• Beneficiário: Larissa Gonzaga Santos Kiataki
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/15175-1 - Modulação da guanilato ciclase solúvel e dos níveis intracelulares de nucleotídeos cíclicos em órgãos do trato urinário inferior e próstata, AP.TEM
• Assunto(s): Inflamação Doenças urológicas Cistite intersticial Guanilato ciclase GMP cíclico Sulfeto de hidrogênio Ciclofosfamida Terapêutica Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cistite Intersticial | GMPc | Sulfeto de Hidrogenio | Inflamação do trato urinário

Resumo

A Cistite Intersticial ou Síndrome da Dor Vesical (CI/SDV) é uma doença inflamatória dolorosa, que afeta 2 a 17% da população mundial, caracterizada por pressão na região pélvica, frequência e urgência de micção. Embora os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da CI/SDV ainda são pouco estabelecidos, sabe-se que a expressão das subunidades da enzima Guanilato Ciclase solúvel (GCs) e a concentração intracelular de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) estão reduzidas no tecido vesical de camundongos com cistite, sugerindo um estado oxidado (Fe3+) da GCs. Postula-se que o novo mediador gasoso, sulfeto de hidrogênio (H2S), favorece a conversão do (Fe3+) da GCs para seu estado reduzido (Fe2+), capaz assim de regular a via GCs-GMPc e os efeitos promovidos pelo óxido nítrico (NO). Considerando que a concentração intracelular da GMPc se encontra reduzida na CI/SDV, diante da inatividade do estado oxidado da GCs, é plausível sugerir que a terapia com doadores de H2S restabeleceria a atividade do complexo GCs-GMPc. Os objetivos deste projeto são: I) caracterizar parâmetros funcionais, inflamatórios e nociceptivos no modelo experimental de CI/SDV induzido pela ciclofosfamida (CYP) em camundongos C57Bl/6 de ambos os sexos, bem como avaliar a influência farmacológica de diferentes classes de doadores de H2S (ex.: lento [GYY4137] ou híbrido com anti-inflamatório não esteroide [ATB-352]); II) avaliar se a deleção química do H2S endógeno, via tratamento com inibidor da síntese (ex.: ácido aminooxiacetato), potencializa as alterações funcionais, inflamatórias e nociceptivas observadas no modelo murinho portador da CI/SDV; III) averiguar a atividade funcional (relaxante ou contrátil) das moléculas doadoras de H2S ou do inibidor da síntese de H2S em órgão isolado (uretra e bexiga) de camundongos naive e com CI/SDV e, IV) caracterizar a via de sinalização intracelular envolvida na ativação do complexo GCs-GMPc e a correlação com a produção de H2S e as principais enzimas envolvidas na síntese deste (ex.: cistationina gama liase, cistationina beta sintase) nos tecidos (bexiga, uretra) dos camundongos com CI/SDV submetidos aos tratamentos farmacológicos com doadores de H2S (inibidor da síntese). Acredita-se que o conhecimento advindo deste projeto contribuirá para melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na CI/SDV, além de estimular novo potencial terapêutico para CI/SDV. (AU)