Avaliação das alterações do metabolismo ósseo e mineral em camundongos lactantes knock out para MMP13

• Processo: 22/02978-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco José Albuquerque de Paula
• Beneficiário: Maisa Monseff Rodrigues da Silva
• Supervisor: Roland Baron
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/01475-9 - Interação dos tecidos adiposo, muscular e ósseo no raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (RHLX), BP.DD
• Assunto(s): Remodelação óssea Reabsorção óssea Matriz óssea Osteólise Metaloproteinase 13 da matriz
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Mmp13 | Osteoclast | Osteocytic Osteolysis | osteoporosis | Perilacunar Remodelling | Endocrinoloiga e Metabologia

Resumo

Osteólise osteocítica é o fenômeno de reabsorção da matriz perilacunar circundante ao osteócito. A relevância da degradação da matriz perilacunar (PLMD) recentemente começou a ser reconhecida, tornando-se um importante passo na remodelação óssea e mudando o entendimento de fisiologia óssea. Modificações na matriz óssea perilacunar e no tamanho lacunar podem ter impacto no risco de fratura e na qualidade óssea. Tanto a reabsorção quanto a formação podem ocorrer na parede lacunar, por isso agora é chamada de remodelação perilacunar (PLR). Uma maior compreensão de é controlada é fundamental para futuras intervenções com potencial terapêutico. Um modelo para o estudo da reabsorção óssea é a lactação. As mudanças que ocorrem para enriquecer o leite com cálcio envolvem principalmente o aumento da sua absorção intestinal. No entanto, há uma perda de massa óssea de 30% em camundongos, reversível após o desmame, apontando para a importância da mobilização dos depósitos de cálcio. A perda óssea e o enriquecimento de cálcio do leite foram atribuídos principalmente à atividade dos osteoclastos. No entanto, os mecanismos precisos que regulam esse processo não são totalmente elucidados; e estudos mostram que em camundongos lactantes, as lacunas de osteócitos são muito aumentadas em comparação a camundongos virgens. Essas são pistas importantes sobre a contribuição dos osteócitos na remodelação óssea e homeostase mineral. Dados recentes mostram que a deleção de Ctsk em osteócitos de camundongos lactantes foi capaz de modificar a área lacunar dos osteócitos e prevenir a perda óssea, além de ter repercussões endócrinas (eixo PTH-calcitriol). A regulação dos osteócitos da PRL é modulada por uma série de fatores (hormônios, citocinas, carga/descarga e lactação), ainda pouco investigado. A PLMD pode ocultar um elo fundamental na modulação dos osteócitos, pois os fatores de crescimento e citocinas fazem parte da composição dos peptídeos da matriz óssea. Como os osteócitos são sensores do osso, o PLMD também pode influenciar a atividade osteoblástica e osteoclastica. Há evidências robustas mostrando a importância do componente de osteólise perilacunar em modelos de catabolismo ósseo. Além da catepsina K, o osteócito e a matriz perilacunar abrigam outras moléculas cujo papel bioquímico ainda não foi totalmente reconhecido. A MMP13 codifica uma enzima, colagenase 3, responsável pela degradação do colágeno extracelular. Quando nocauteado em camundongos, leva ao prejuízo da ossificação endocondral e aumento do volume ósseo trabecular na maturidade. Pode-se supor que os osteócitos podem produzir peptídeos-chave capazes de promover PLMD e possivelmente a ativação de fatores de crescimento derivados da matriz (MDGFs). A reabsorção óssea libera MDGFs que possuem ações autócrinas, parácrinas e endócrinas, que determinam o equilíbrio entre o anabolismo e o catabolismo ósseo. A liberação espaço-temporal do TGF² e sua ativação na matriz durante a osteólise osteocítica pode ser um elemento chave do equilíbrio ósseo durante a lactação. O estudo foi proposto para elucidar ainda mais os mecanismos que orquestram a fisiologia normal do esqueleto. Nós hipotetizamos que o nocaute de MMP13 em camundongos lactantes pode impactar a massa óssea através de PLMD, e investigaremos seu papel no metabolismo mineral. Propomos investigar o papel de PLMD (prejudicado pela deleção de MMP13 alvo de osteócitos) na resposta esquelética durante a lactação em camundongos. O nosso objetivo é explorar como a matriz circundante e suas modificações pelos osteócitos afetam sua biologia, regulam a remodelação óssea e como essas alterações afetam a regulação hormonal do cálcio durante a lactação. A área que propomos investigar é, em grande parte, inexplorada e situa-se entre duas áreas de pesquisa que avançam rapidamente. Por um lado, exploraremos o papel biológico dos osteócitos na homeostase esquelética e, por outro, a osteólise osteocítica e seu papel na homeostase do cálcio e fosfato. (AU)