O papel do metabolismo de colesterol no neurodesenvolvimento no contexto da esquizofrenia

• Processo: 22/03335-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 29 de julho de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de julho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Daniel Martins-de-Souza
• Beneficiário: Fernanda Crunfli
• Supervisor: Sâmia Regiane Lourenço Joca
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Aarhus University, Dinamarca
• Vinculado à bolsa: 19/22398-2 - O papel da síntese de colesterol no mecanismo de ação da clozapina em modelos experimentais para esquizofrenia, BP.PD
• Assunto(s): Bioquímica celular Biologia celular Neurodesenvolvimento Esquizofrenia Colesterol
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: esquizofrenia | metabolismo colesterol | neurodesenvolvimento | Bioquímica e Biologia Celular

Resumo

O cérebro é o órgão mais rico em colesterol, respondendo por 25% do colesterol total presente no corpo humano. O metabolismo de colesterol desempenha um papel relevante na fluidez da membrana, na formação de vesículas sinápticas e na sinaptogênese, sendo assim, essencial para o bom funcionamento do cérebro. A mielina contém 70% do conteúdo de colesterol total, representando o maior conteúdo de colesterol no SNC; e os outros 30% do colesterol estão presentes nas membranas dos neurônios e das células da glia. Distúrbios no metabolismo de colesterol são um fator de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e do neurodesenvolvimento, como a esquizofrenia. A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico com origem no neurodesenvolvimento, resultante das interações entre fatores genéticos e socioambientais. No cérebro de pacientes com esquizofrenia, foram relatadas alterações na mielina e disfunção nos oligodendrócitos, bem como alterações na formação de sinapses e perda da conectividade sináptica. Embora essas funções sejam todas suportadas pelo metabolismo do colesterol sob condições fisiológicas, a extensão da relação entre colesterol e esquizofrenia ainda não foi determinada. Diante desse contexto, o objetivo desse projeto será investigar: 1. a hipótese de que metabolismo disfuncional do colesterol durante o neurodesenvolvimento esteja envolvido na neurobiologia da esquizofrenia. 2. o efeito das drogas antipsicóticas na modulação do metabolismo do colesterol no contexto da esquizofrenia. Para avaliar como o metabolismo do colesterol pode variar na esquizofrenia durante o neurodesenvolvimento, organoides gerados a partir de pacientes com esquizofrenia e controles saudáveis serão submetidos a diferentes ensaios em três timepoints. Já para a avaliação do efeito das drogas antipsicóticas os organoides serão expostos à clozapina, antipsicótico representando um tratamento clássico para a esquizofrenia, ou canabidiol (uma nova opção de tratamento para a esquizofrenia). Os ensaios que serão realizados consistem em: RNAseq para obtenção dos perfis de expressão de genes envolvidos no metabolismo do colesterol; imunofluorescência para determinar a expressão de marcadores sinápticos; proteômica shotgun para comparar a expressão de proteínas envolvidas no metabolismo do colesterol; e lipidômica para visualizar os níveis de colesterol e metabólitos. Por fim, nossa proposta é buscar novas informações sobre o mecanismo de desenvolvimento neurológico associados à esquizofrenia e fornece novos conhecimentos para aprimorar a investigação de alvos terapêuticos. (AU)