Reprogramação celular com fatores de Yamanaka para o tratamento da doença de Alzheimer: um estudo combinando organoides cerebrais humanos e modelos animais geneticamente modificados

• Processo: 21/12212-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre Hiroaki Kihara
• Beneficiário: Luciana Simões Rafagnin Marinho
• Instituição Sede: Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/13228-1 - Reprogramação celular com os fatores de Yamanaka para o tratamento da doença de Alzheimer em organoides cerebrais humanos, BE.EP.PD
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Degeneração lobar frontotemporal Emaranhados neurofibrilares Degeneração neural Reprogramação celular Neurodesenvolvimento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Degeneração lobar frontotemporal | Emaranhados Neurofibrilares | Neurodegeneração | Organoides cerebrais | reprogramação celular | Neurodesenvolvimento

Resumo

A doença de Alzheimer (DA), caracterizada pelo declínio progressivo da função cognitiva, é a forma mais comum de distúrbio neurodegenerativo associado à idade. Emaranhados neurofibrilares (ENF) são característicos da DA e têm grande correlação com o declínio cognitivo e a neurodegeneração causados pela doença. A suscetibilidade de indivíduos mais idosos a doenças neurodegenerativas se deve a alterações que ocorrem progressivamente no sistema nervoso; contudo, manipulações genéticas e epigenéticas parecem aumentar a expectativa de vida e melhorar certos fenótipos relacionados à idade. A indução da expressão dos fatores de reprogramação Oct4/Sox2/KLF4/c-myc (fatores Yamanaka) em camundongos geneticamente modificados aumentou o tempo de vida, melhorou a recuperação de lesões, e foi o primeiro tratamento a restaurar a visão após danos agudos ou crônicos ao SNC. Este estudo tem como objetivo investigar o efeito da indução cíclica da expressão dos fatores Yamanaka na redução da formação de ENF e da capacidade cognitiva em um modelo murino de degeneração lobar frontotemporal e em células humanas de pacientes com Alzheimer familiar, tanto em cultura em 2D como em organoides cerebrais humanos. O tratamento será avaliado através de mensuração da neuroinflamação e da agregação de TDP-43, análise transcriptômica por RNAseq e análise eletrofisiológica por MEA. Os animais serão submetidos ainda a registros eletrofisiológicos in vivo, à avaliação por labirinto de Barnes e à avaliação do padrão das place cells. Ressaltamos que os temas estudados, assim como as metodologias propostas, são de nosso domínio e podem ser realizadas dentro do tempo proposto.