Estudo genômico e funcional de formas sindrômicas de deficiência intelectual

• Processo: 22/03980-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Ana Cristina Victorino Krepischi
• Beneficiário: Laura Machado Lara Carvalho
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/00171-7 - Estudo funcional do gene ehmt2 (candidato para uma nova síndrome kleefstra-like), BE.EP.PD
• Assunto(s): Deficiência intelectual Exoma Neurodesenvolvimento Peixe-zebra
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Deficiencia intelectual | exoma | iPS | neurodesenvolvimento | neurônios corticais | Zebrafish | Deficiência intelectual; Neurodesenvolvimento

Resumo

Cerca de 1% da população mundial tem deficiência intelectual (DI), uma condição com importante impacto socioeconômico. A DI é caracterizada pela capacidade reduzida de compreender novas informações, aprender habilidades e desenvolver autonomia em atividades básicas. Em combinação com outros fenótipos, é classificada como DI sindrômica, que frequentemente tem origem monogênica. Há ainda lacunas no conhecimento acerca das bases moleculares da DI monogênica e até 50% dos indivíduos permanecem sem diagnóstico molecular. Em particular, estima-se que a maioria dos genes relacionados à DI autossômica recessiva (DIAR) ainda não tenha sido identificada. O diagnóstico genético é fundamental para o manejo clínico adequado, além de pedra angular para elucidar mecanismos moduladores de habilidades cognitivas, visando também o desenvolvimento de estratégias futuras de intervenção terapêutica. O objetivo central deste estudo é a avaliação genômica e funcional de formas sindrômicas de DI. Pretende-se propor novos genes candidatos para a DIAR a partir da análise de dados de exoma completo de 33 indivíduos com DI sindrômica filhos de genitores consanguíneos (hipótese de DIAR). Também nos propomos a desenvolver um modelo de neurônios corticais para avaliar funcionalmente mutações bialélicas em EHMT2 (gene candidato a DIAR) e investigar mecanismos fisiopatológicos da síndrome de Xia-Gibbs (SXG) com modelos de neurônios corticais humanos e zebrafish com mutações em AHDC1. RESULTADOS PARCIAIS: Os dados de exoma da coorte DIAR foram previamente obtidos e sua análise encontra-se em andamento pela pesquisadora. Um relato de caso de paciente com mutação no gene SCAF4, recentemente descrito em DI sindrômica, já foi submetido para publicação. Adicionalmente, nessa análise identificamos o gene EHMT2 como novo candidato a DIAR e PBMCs (peripheral blood mononuclear cells) da família foram coletadas para reprogramação em iPS (induced pluripotent stem cells). No caso da SXG, os modelos animal (zebrafish) e celular com mutações em AHDC1 foram desenvolvidos pela candidata em seu doutorado (bolsa FAPESP 2018/08486-3, com orientação da Dra. Carla Rosenberg) e estão em caracterização.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CARVALHO, LAURA MACHADO LARA; JORGE, ALEXANDER AUGUSTO DE LIMA; BERTOLA, DEBORA ROMEO; KREPISCHI, ANA CRISTINA VICTORINO; ROSENBERG, CARLA. A Comprehensive Review of Syndromic Forms of Obesity: Genetic Etiology, Clinical Features and Molecular Diagnosis. CURRENT OBESITY REPORTS, v. 13, n. 2, p. 25-pg., 2024-01-26. (22/03980-5, 13/08028-1, 18/08486-3)

BASTOS, KARINA LUCIO DE MEDEIROS; STEPHAN, BRUNO DE OLIVEIRA; LINNENKAMP, BIANCA DOMIT WERNER; COSTA, LARISSA ATHAYDE; LIMA, FABIANA ROBERTO; CARVALHO, LAURA MACHADO LARA; HONJO, RACHEL SAYURI; TANNURI, UENIS; TANNURI, ANA CRISTINA AOUN; KIM, CHONG AE. Evaluation of 73 Enlisted Patients for Liver Transplant with Unknown Etiology Reveals a Late-Diagnosed Case of Lysosomal Acid Lipase Deficiency. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 25, n. 16, p. 9-pg., 2024-08-01. (22/03980-5)

DANGONI, GUSTAVO D.; TEIXEIRA, ANNE CAROLINE B.; DA COSTA, SILVIA S.; SCLIAR, MARILIA O.; CARVALHO, LAURA M. L.; SILVA, LUCIANA N.; NOVAK, ESTELA M.; VINCE, CAROLINA S. C.; MASCHIETTO, MARIANA C.; SUGAYAMA, SOFIA M. M.; et al. Germline mutations in cancer predisposition genes among pediatric patients with cancer and congenital anomalies. Pediatric Research, v. 95, n. 5, p. 10-pg., 2024-01-05. (18/21047-9, 22/03980-5, 13/08028-1, 18/05961-2)