Estudo da sinalização redox mediada por H2O2 mitocondrial em modelos deficientes de XPC

• Processo: 22/01155-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Thiago de Souza Freire
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias Peróxido de hidrogênio p53 Sinalização redox
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Disfunção mitocondrial | H2O2 | p53 | Sinalização Redox | Xpc | Bioquímica

Resumo

XPC é uma proteína envolvida nas primeiras etapas da via de reparo de DNA por excisão de nucleotídeos do genoma global (GG-NER). Contudo, modelos deficientes de XPC apresentam fenótipos que não estão aparentemente relacionados a danos no DNA induzidos por radiação UV e que, portanto, sugerem que XPC apresenta outras funções além das exercidas na via GG-NER. Dentre os fenótipos mais evidentes apresentados pela deficiência de XPC estão uma aparente disfunção na sinalização redox, alterações nas funções mitocôndrias e um desbalanço na expressão genica causado por alterações nos níveis de importantes fatores de transcrição, tais como p53. Dessa forma, a diversidade de fenótipos que a deficiência de XPC apresenta fornece uma grande oportunidade de investigar as relações que ocorrem em diferentes vias de sinalização que envolvem a resposta a danos no DNA, sinalização redox e bioenergética mitocondrial. Nosso grupo demonstrou que a deficiência de XPC causa alterações significativas na função mitocondrial. Mais recentemente avançamos no entendimento mecanístico determinando que a ausência de XPC causa profunda mudança na expressão genica em decorrência do desbalanço nos níveis de p53 e da produção H2O2, sugerindo um papel central de H2O2 nas vias de sinalização redox que levam ao fenótipo apresentado pela deficiência de XPC. Assim, esse projeto se propõe a avançar na construção de um entendimento mecanístico global de como a deficiência de XPC modula a produção de H2O2 mitocondrial, quais fatores intermediários são essenciais para manutenção dessa via, tais como fatores de transcrição (p53 e Tfam), complexos mitocondriais (atividade do complexo I e complexo II), enzimas e substratos que compõem os sistemas antioxidantes (GPx e glutationa) e em quais pontos de intervenção esse fenótipo pode ser revertido.