Investigação de receptores P2X7 e do inflamassoma de NLRP3 nos déficits de extinção observados em modelo genético de PTSD

• Processo: 23/01328-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Sabrina Francesca de Souza Lisboa
• Beneficiário: Karen Eduarda Barbosa
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/19731-6 - Identificação de mecanismos epigenéticos induzidos por estresse que modulam a sinalização endocanabinóide e a resposta neuroimunológica como novos alvos farmacológicos no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), AP.JP
• Assunto(s): Receptores purinérgicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Inflamassoma Nlrp3 | iNOS KO | Ptsd | receptores purinérgicos | Neuroimunofarmacologia

Resumo

Previamente demonstramos que os animais iNOS knockout apresentam deficits na extinção do medo condicionado contextual (Lisboa et al., 2015 doi: 10.1093/ijnp/pyv005). Vimos, ainda, que este comportamento poderia decorrer de aumento compensatório na produção de NO no córtex pré-frontal medial (CPFm) destes animais, mas não no hipocampo, via nNOS, visto que a inibição desta isoforma normalizava o comportamento destes animais. Além disso, estes animais apresentam aumento na expressão de nNOS no CPFm, o que poderia em parte justificar os deficits de extinção, visto que estas alterações são relacionadas a deficits de extinção. Sabe-se que a produção aberrante de NO pode contribuir para aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) pelas mitocôndrias, podendo resultar na ativação do inflamassoma de NLRP3 (Baie t al., 2020, doi.org/10.1038/s41419-020-02985-x). Ainda, bloqueio de P2X7 em modelo de hemorragia cerebral previne ativação de NLRP3 e de estresse oxidativo (Fenge t al., 2015 10.1186/s12974-015-0409-2) e inibidores da NOS induzem efeito tipo antidepressivo que envolve redução da via de NLRP3 (Ozkartal et al., 10.1016/j.brainres.2019.146438). Assim, o objetivo deste projeto é avaliar se os déficits de extinção observados em animais iNOS KO, um modelo genético, são acompanhados por ativação de P2X7 e do inflamassoma de NLRP3 no cérebro dos animais, bem como alteração em mecanismos oxidantes/antioxidantes. Ainda, se são atenuados pelo tratamento com A-438079, antagonista P2X7, ou com MCC950, um inibidor do NLRP3.