Estudo da modulação de HIF-1alpha e NF-kB no metabolismo de glicose e perfil pró-inflamatório de macrófagos

• Processo: 22/13610-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 26 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Guilherme Ribeiro da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/04635-5 - Controle da via das pentoses fosfato e do ROS produzido pelo complexo NADPH-oxidase na ativação do inflamassoma em macrófagos pró-inflamatórios, BE.EP.MS
• Assunto(s): Macrófagos NF-kappa B Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gpd2 | HIF-1alpha | Macrófagos | NADPH-oxidase | NF-kB | Imunometabolismo

Resumo

Macrófagos pró-inflamatórios, como os ativados com LPS e INF-³ (³), são caracterizados pela ativação de NF-ºB, indução de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, TNF-±), produção de óxido nítrico (NO) e espécies reativas de oxigênio (ROS). Uma das fontes de ROS rapidamente induzida em fagócitos é a NADPH-oxidase, regulada por NF-ºB, o qual controla diretamente a expressão da subunidade gp91phox. Para exercer suas funções efetoras, macrófagos M(LPS/³) tornam-se altamente glicolíticos. O fator de transcrição induzido por hipóxia-1± (HIF-1±) tem papel central no metabolismo macrófagos. HIF-1± é constitutivamente expresso nas células, mas degradado pelo proteasoma em condições de normóxia. Macrófagos M(LPS) têm a via de degradação de HIF-1± inibida pela produção de ROS mitocondrial (mtROS) via transporte reverso de elétrons (RET) na cadeia transportadora de elétrons (ETC) mesmo em normóxia. Juntamente com NF-ºB, HIF-1± estabilizado induz a expressão de genes associados ao metabolismo de glicose. Uma das vias favorecidas em macrófagos inflamatórios é a via das pentoses fosfato (PPP), produzindo NADPH como substrato para a NADPH-oxidase. Além disso, nesse contexto, a enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial (GDP2), que contribui para o fluxo de elétrons na ETC, é também importante na manutenção do fluxo glicolítico em macrófagos ativados. Entretanto, não é descrito se GPD2 contribui para a formação de mtROS e estabilização de HIF-1± em macrófagos M(LPS/³). Como certas enzimas envolvidas no metabolismo de glicose, PPP e GPD2 são controladas por NF-ºB e HIF-1±, nossa hipótese é que NF-ºB e HIF-1± controlam o metabolismo de glicose e a produção de ROS em macrófagos M(LPS/³) através do complexo NADPH-oxidase e da atividade de GPD2. Essas duas fontes de ROS seriam capazes de estabilizar HIF-1±, sustentar sua estabilização, e garantir função efetora desses macrófagos. Nossos dados preliminares sugerem que HIF-1± se liga diretamente a NF-ºB, otimizando sua ativação. Além disso, a deleção de HIF-1± em macrófagos reduz a expressão de gp91phox, Gpd2 e enzimas relacionadas ao metabolismo de glicose e PPP. Ainda, o ROS produzido por NADPH-oxidase está relacionado estabilização HIF-1± e ativação de NF-ºB, sugerindo um feedback de ativação entre o eixo ROS-HIF-1±-NF-ºB. Em conjunto, a compreensão dos mecanismos envolvidos na estabilização de HIF-1± em macrófagos inflamatórios poderá auxiliar em uma melhor compreensão de como essas células funcionam em contextos inflamatórios.