Identificação de mecanismos e alvos presentes no microambiente leucémico e seu efeito sobre células imunes disfuncionais

• Processo: 23/02139-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Lorena Lôbo de Figueiredo Pontes
• Beneficiário: Rita de Cássia Barbosa Macedo
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/06841-3 - Mecanismos moleculares e fenotípicos de evasão imune em neoplasias mieloides, AP.JP2
• Assunto(s): Onco-hematologia Leucemia mieloide Células matadoras naturais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Imunne evasion | innate lymphoid cells | Myeloid Neoplasm | Natural Killers Cells | Hemato-Oncologia

Resumo

À fim de responder o por que as subpopulações citotóxicas são disfuncionais em neoplasias mielóides, nos propomos investigar se o ambiente leucêmico impede a maturação das ILCs, resultando desta forma em diminuição da atividade antileucêmica. Essa especulação é apoiada por dados preliminares gerados pelo grupo de Robert Welner. Eles realizaram a análise do conjunto de genes em um conjunto de dados público (GSE109125) para comparar a assinatura IL-6/STAT3 entre diferentes estágios de maturação NK em amostras humanas. Curiosamente, descobriu-se que a assinatura da transcrição de IL6/STAT3 é enriquecida no subconjunto NK produtor de citocinas imaturas em ambas as espécies, sugerindo que a ativação desse eixo na leucemia pode levar ao desvio funcional. Em seguida, o conjunto de dados de RNA-seq de célula única (GSE116256) na medula óssea de pacientes com LMA e voluntários saudáveis foi analisado e mostrou regulação negativa de genes associados à maturação e citotoxicidade das células NK. A presente proposta explorará o papel potencial de citocinas (como IL-1², IL-6, IL-10, TNF±) na ativação de vias como STAT3/STAT5, NF-kB, p38 MAPK, MEKK1, que podem modificar o sistema imune funcionam usando modelos de camundongos leucêmicos. A questão a seguir é se é possível neutralizar o efeito prejudicial do microambiente nos ILCs. Finalmente, se formos capazes de identificar vias diferenciais ou mediadores de disfunção NK nos modelos mielóides aqui testados, uma possibilidade futura pode ser avaliar alterações associadas à leucemia na acessibilidade da cromatina por sequenciamento ATAC, especificamente nos locais das moléculas escolhidas. Esperamos caracterizar em amostras humanas de CML, MPN e AML os padrões transcricionais e imunofenotípicos de células NK e T. Será possível correlacionar esses perfis em leucemias mielóides crônicas e agudas com o cenário tumoral genômico, vias de sinalização e resultados clínicos associados à evasão imune, bem como elucidar mecanismos potenciais para a interação ILC:LIC. Ao final do projeto, prevemos gerar dados para entender a variabilidade genética que impulsiona fenótipos imunológicos de amostras humanas leucêmicas e identificar alvos específicos para a regulação de ILCs como uma ferramenta para desenvolver imunoterapias futuras em malignidades mieloides, também encontrar perfis específicos para a função de ILCs nos vários subtipos genéticos de neoplasias mieloides, possibilitando descobrir como o ambiente leucêmico pode modificar as células imunes como uma ferramenta para potencializar sua função terapêutica. (AU)