Investigação de potenciais alvos moleculares em modelos de leucemias mieloide aguda com resistência adquirida ao venetoclax.

• Processo: 23/01331-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: Gustavo Nery de Queiroz
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Apoptose Leucemia mieloide aguda Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | Inibidor seletivo de BCL-2 | leucemia mielóide aguda | Venetoclax | Oncologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica maligna heterogênea causada pelo acúmulo de mutações e alterações moleculares nas células-tronco hematopoiéticas e corresponde ao maior número de mortes anuais por leucemias. O tratamento de pacientes com LMA permanece substancialmente inalterado há mais de 30 anos. Recentemente o paradigma do tratamento da LMA vem sendo superado com o aparecimento de terapias alvo seletivas. Nesse contexto, o venetoclax tem ganhado destaque e é um forte candidato a se tornar terapia de primeira linha a médio prazo. O venetoclax (também conhecido como ABT-199) é um inibidor seletivo de BCL2 e tem apresentado resultados promissores em grupos de pacientes com LMA desfavoráveis ou idosos. As proteínas da família BCL2 são fundamentais para a apoptose reguladores, desempenham um papel importante na patogênese da LMA. Os mecanismos envolvidos na resistência intrínseca ao venetoclax são mais conhecidos na LMA, mas a aquisição de resistência ainda é um ponto a ser explorado e de interesse clínico. No projeto de pesquisa objetiva-se induzir a resistência ao venetoclax (resistência adquirida) em modelos celulares de LMA através da exposição a concentrações crescentes do fármaco. As células resistentes serão caracterizadas quanto a viabilidade celular, a progressão do ciclo celular, a clonogenicidade, a apoptose e perfil metabólico na presença ou ausência do venetoclax. O perfil da expressão de proteínas entre as células parentais e resistentes será avaliado por proteômica global e ferramentas de bioinformática. Esperamos identificar processos celulares e vias de sinalização que possam nortear combinações farmacológicas para superar a resistência adquirida a venetoclax.