O papel da biogênese peroxissomal nos efeitos protetores da restrição calórica em casos de Lesão Renal Aguda induzida por cisplatina

• Processo: 22/16820-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Thaís Alves da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/03575-1 - Metabolismo peroxissomal como um fator da progressão da doença renal policística, BE.EP.PD
• Assunto(s): Nefrologia Lesão renal aguda Inflamação renal Restrição calórica Biogênese Peroxissomos Cisplatino
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença Renal Aguda | inflamação renal | peroxissomo | restrição calórica | Nefrologia

Resumo

A cisplatina é uma potente droga antitumoral para diversos tipos de tumores. No entanto, seus efeitos adversos nefrotóxicos limitam seu uso clínico na terapia do câncer. Diante disso, várias abordagens não farmacológicas têm sido estudadas para minimizar a inflamação renal induzida pela cisplatina. Uma dessas abordagens não farmacológicas é a restrição calórica, que vários estudos têm demonstrado ser eficiente na proteção renal. No entanto, os mecanismos subjacentes a esses efeitos não são totalmente compreendidos. Apesar disso, alguns efeitos celulares e moleculares demonstraram ser mediados pela restrição calórica. A restrição calórica parece aumentar a autofagia e o metabolismo lipídico, bem como reduzir a inflamação e o estresse oxidativo mitocondrial. Mesmo sabendo que o distúrbio da biogênese peroxissomal induz disfunção mitocondrial, que aumenta o estresse oxidativo, e que os peroxissomos estão diretamente envolvidos no metabolismo de lipídios e de espécies reativas de oxigênio, nenhum estudo foi realizado para investigar a função dos peroxissomos nos resultados da restrição calórica. Portanto, nossa hipótese é de que a disfunção da biogênese peroxissomal nas células epiteliais tubulares proximais renais causará estresse oxidativo e reduzirá o metabolismo lipídico, anulando os efeitos renoprotetores da restrição calórica. Para isso, buscaremos investigar o papel da biogênese peroxissomal no efeito renoprotetor da restrição calórica, de modo a prevenir a lesão renal induzida pela cisplatina, utilizando estratégias experimentais como: 1) camundongos C57BL/6 selvagens (WT), Kap2-iCre, Pex16flox, e camundongos deficientes para Pex16 especificamente em células tubulares renais proximais (Kap2-iCre-Pex16flox); 2) Ensaios in vitro - efeitos da restrição calórica sobre o metabolismo das células epiteliais tubulares renais tratadas com cisplatina; 3) Ensaios in vivo - distúrbio da biogênese peroxissomal na inflamação renal induzida por cisplatina; 4) Ensaios in vivo - mecanismos envolvidos nos efeitos da restrição calórica na prevenção da inflamação renal. Os resultados obtidos neste projeto podem contribuir para o entendimento da participação da biogênese peroxissomal nos efeitos renoprotetores da restrição calórica, além de abrir perspectivas para futuras intervenções terapêuticas no controle dos processos inflamatórios induzidos pela cisplatina. (AU)