Mecanismos moleculares envolvidos no controle da neoglicogênese hepática em animais submetidos à dieta hiperproteica: Papel de CREB e dos aminoácidos de cadeia ramificada

• Processo: 23/01030-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Isis Do Carmo Kettelhut
• Beneficiário: João Batista Camargo Neto
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/10089-2 - Controle neural, hormonal e nutricional da autofagia, AP.TEM
• Assunto(s): Aminoácidos de cadeia ramificada Proteína ligante ao elemento responsivo ao AMPc
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aminoácidos de cadeia ramificada | Creb | Neoglicogênese hepática | Neoglicogênese hepática

Resumo

A neoglicogênese hepática é vital para a manutenção dos níveis glicêmicos em diferentes situações fisiológicas. Nosso laboratório demonstrou que animais adaptados à dieta hiperproteica (HP), livre de carboidratos, são capazes de manter a glicemia, tanto no estado alimentado, quanto em jejum, decorrente da alta capacidade neoglicogênica hepática, comprovada pela alta incorporação de ¹tC de aminoácidos em glicose. Adicionalmente, animais adaptados à dieta HP apresentam elevados níveis circulantes de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) e glucagon (principal ativador de CREB, proteína ligante ao elemento responsivo do AMPc). CREB induz a expressão da PEPCK e G6Pase para o controle da glicemia em situações de jejum. Os BCAA e seus Q-cetoácidos (BCKAs) são também capazes de estimular a neoglicogênese em hepatócitos, principalmente pela inibição da AKT. Entretanto, muito pouco se sabe sobre a participação destes fatores no controle molecular da neoglicogênese em animais adaptados à dieta HP. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho é investigar o papel de CREB, dos BCAA e seus BCKAs no controle da neoglicogênese hepática em camundongos adaptados à dieta HP. Para isso serão avaliados in vivo as proteínas chaves reguladoras do processo neoglicogênico (PEPCK, G6Pase, AKT, CREB, SIK2, CRTC-2 e FoxO1) no fígado de camundongos controles e submetidos à dieta HP, assim como a atividade de CREB in vivo e in vitro, utilizando camundongos transgênicos CRE-luc e cultura primária de hepatócitos com adenovírus expressando dominante negativo de CREB (ACREB), além de hepatócitos isolados incubados com BCAA e BCKAs e substratos neoglicogênicos na presença ou ausência do glucagon. Desta forma, este estudo tem a finalidade de contribuir para o entendimento da participação de CREB, dos BCAA e BCKAs na alta atividade neoglicogênica hepática encontrada em animais adaptados à dieta HP, podendo trazer novos conhecimentos sobre a participação destes fatores transcricionais e nutricionais no controle desta importante via metabólica.