Avançar na caracterização da variabilidade e da correlação genótipo-fenótipo em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) e carcinoma medular de tiroide (MTC) aparentemente esporádico empregando sequenciamento em larga escala (NGS)

• Processo: 23/02255-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Rui Monteiro de Barros Maciel
• Beneficiário: Marthina Costa Barros Colchesqui
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/02752-6 - Neoplasia Endócrina múltipla tipo 2 e Carcinoma Medular da Tiroide: novas questões da biologia do desenvolvimento, genética, imunologia, epidemiologia, mecanismo de doença e manejo clínico, AP.TEM
• Assunto(s): Ancestralidade Carcinoma medular de tiroide Sequenciamento de nova geração Endocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ancestralidade | carcinoma medular de tiróide | Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 | sequenciamento de nova geração | Endocrinologia

Resumo

A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) foi uma das primeiras síndromes hereditárias onde se identificou a origem genética e molecular. Isso foi possível em virtude da elevada penetrância fenotípica nas famílias, em associação ao quadro clínico manifesto observado em pacientes-índice, que apresentavam doenças de diagnóstico evidente, como carcinoma medular de tiroide (MTC) e (feocromocitoma) PHEO. Para as famílias com MEN2 e MTC que apresentam heterogeneidade clínica é justificada uma investigação genética mais ampliada utilizando-se técnicas de sequenciamento em larga escala ou de nova geração (NGS), ao invés da busca habitual do gene único (técnica de Sanger) no gene RET, pelos seguintes fatores: a) a possibilidade da descoberta e do entendimento de mecanismos alternativos moduladores do fenótipo, além da já conhecida oncogenenicidade de variantes patogênicas do RET; b) a percepção da maior ou menor gravidade da enfermidade, na dependência desses outros fatores genéticos potencialmente envolvidos; c) o aconselhamento aos familiares que apresentem estes eventos genéticos modificadores do fenótipo, quer protetores, quer agravantes; d) a caracterização da heterogeneidade genética temporal como no estudo do perfil genético para recorrência tumoral e, espacial, para investigação de localizações distintas para avaliação da evolução do tumor e possível resistência ao tratamento; e) a chance de descoberta de novos alvos terapêuticos, na dependência da identificação de outras vias de sinalização ou de fatores genéticos associados.Quando analisamos grandes coortes, como por exemplo, a obtida pelo Consórcio BrasMEN, observamos heterogeneidade clínica entre famílias com a mesma variante patogênica no RET, ou ainda, entre indivíduos afetados numa mesma família. Uma explicação para essa heterogeneidade (penetrância reduzida e/ou expressividade variada) é a associação com variantes genéticas germinativas ou somáticas no próprio oncogene RET ou em genes supressores de tumor que possam atuar como modificadores do fenótipo. Apreende-se, portanto, que a avaliação do RET por meio tradicional, usando o sequenciamento Sanger, sobre a região "hot-spot" não permitiria a determinação de outras variantes modulatórias na prática, uma vez que a mesma está no exon 5, região habitualmente não incluída nos sequenciamentos de rotina diagnóstica.Ao estudo de casos hereditários com variabilidade fenotípica, será importante também a investigação mais pormenorizada do mecanismo de doença em pacientes com MTC "aparentemente" esporádico, ou seja, aqueles que não apresentam a variante germinativa do RET, mas que evidenciam características clínicas e laboratoriais sugestivas de origem hereditária, como o surgimento da doença em idade jovem ou com lesão histológica tumoral mostrando multicentricidade; com este comportamento biológico, conjectura-se haver outro evento genético que justifique o aparecimento mais precoce e ou multifocal desta neoplasia "aparentemente" esporádica.Assim, este subprojeto selecionará, aqueles familiares afetados e pacientes "aparentemente" esporádicos que apresentem maior variabilidade clínica relativa à agressividade tumoral, inclusive a presença de metástase regional ou à distância e outros fatores de risco, com o objetivo de identificar variantes genéticas adicionais que possam explicar a correlação com a variabilidade fenotípica.