Desvendando o papel do HO-1 na modulação do microambiente tumoral

• Processo: 23/02861-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Lucas de Abreu Ferreira Machado
• Supervisor: Rodrigo Wagner Alves de Souza
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/09718-8 - Influência do sistema imune na indução de ferroptose em células tumorais, BP.IC
• Assunto(s): Neoplasias Ferro Heme oxigenase-1 Macrófagos associados a tumor Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer | ferro | ferro | Heme-oxigenase-1 | macrofágos associados ao tumor | Imunometabolismo, imunologia de tumores

Resumo

A heme-oxigenase 1 (HO-1) é uma enzima responsável por catalisar a degradação do heme, gerando produtos como monóxido de carbono (CO), biliverdina e ferro ferroso (Fe²z). A expressão de HO-1 é encontrada em vários tipos de câncer. Os catabólitos liberados pela quebra do heme conferem ao HO-1 propriedades antioxidantes, antiinflamatórias, antiapoptóticas e citoprotetoras que podem ser utilizadas pelas células tumorais. Os produtos liberados pela reação catalisada pelo HO-1 são capazes de modular o microambiente tumoral (MT) de forma a tornar as células tumorais mais resistentes ao estresse oxidativo, processos apoptóticos e tratamentos quimioterápicos. Embora o HO-1 se apresente como um fator pró-tumoral, a alta liberação de ferro reativo decorrente da degradação do heme pode gerar um contexto metabólico favorável para a indução da ferroptose, um processo de morte celular regulado dependente de ferro caracterizado pelo acúmulo de lipídios peroxidados que geram ruptura da membrana plasmática e morte celular. Assim, levantamos a hipótese de que quando os grupos heme são degradados por HO-1 em células imunes e tumorais, ocorre um aumento nos níveis de ferro reativo, o que pode desencadear ferroptose. Macrófagos associados a tumores (MAT) apresentam uma superexpressão de HO-1 em MAT. Estudos demonstraram que os MATs contribuem para o fornecimento de ferro às células tumorais; no entanto, os mecanismos que possibilitam esse processo precisam ser mais bem explorados. Devido às suas propriedades, é razoável pensar que HO-1 possa representar um possível mecanismo pelo qual os MATs adquirem ferro e, posteriormente, o entregam às células tumorais. Dessa forma, o objetivo do projeto é explorar a expressão de HO-1 em células tumorais e MATs como fator capaz de aumentar a sensibilidade das células tumorais à ferroptose devido às modulações do metabolismo do ferro realizadas por essa enzima na MT. Para explorar esses mecanismos, análises in vitro e in vivo serão realizadas para verificar a resposta gerada tanto em células tumorais quanto em células do sistema imunológico. Na conclusão deste projeto de pesquisa, teremos adquirido novos insights importantes sobre o papel do heme na morte celular por ferroptose; 2) testar exaustivamente a contribuição do HO-1 em MAT para aumentar a sensibilidade à ferroptose em células tumorais; e 3) lançar as bases para o desenvolvimento futuro de terapias baseadas em heme para diminuir e evitar a progressão do câncer. (AU)