Identificação do perfil metabólico envolvido na disfunção antitumoral do linfócito T e resistência ao tratamento em câncer de mama triplo negativo

• Processo: 23/07438-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 21 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 20 de setembro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Kenneth John Gollob
• Beneficiário: Ananda Domingues Lopes
• Supervisor: Greg Michael Delgoffe
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Pittsburgh (Pitt), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 22/15384-8 - Identificação de mecanismos imunorreguladores associados à resposta à terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama triplo negativo, BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias de mama triplo negativas Imunometabolismo Perfil metabólico Antineoplásicos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancêr de mama triplo negativo | Imunometabolismo | Perfil Metabólico | resistência terapêutica | resposta antitumoral | Imunometabolsimo

Resumo

O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um subtipo agressivo de câncer de mama. Atualmente, o tratamento convencional baseia-se na quimioterapia seguida de cirurgia, e aproximadamente 50 das pacientes atingem a recuperação completa. Por outro lado, as pacientes que não respondem apresentam alta taxa de mortalidade e rápida progressão. O tratamento combinado com pembrolizumab (anti-PD-1) para CMTN possibilita uma melhora no desfecho clínico das pacientes. Nos últimos anos, os avanços na área permitiram compreender os mecanismos de ativação das células imunes e sua influência na resposta antitumoral. Em pacientes com CMTN, altas porcentagens de linfócitos infiltrados no tumor (TILs) estão associados resposta patológica completa. Além disso, os metabólitos no microambiente tumoral (TME), como a glutamina, são capazes de inibir a resposta imune antitumoral prejudicando a eficácia da imunoterapia. O metabolismo da glutamina está acentuado no CMTN e está associado com pior prognóstico. Em nossos estudos recentes, identificamos altos níveis de TILs associados a citocinas e quimiocinas inflamatórias sistêmicas em pacientes CMTN que respondem ao tratamento. Também avaliamos o perfil imune circulante nessas pacientes e notamos uma incapacidade de pacientes não respondedores em ativar ou manter uma resposta antitumoral, enquanto o grupo de respondedores possui uma ativação adequada da resposta imune. Com base nesses resultados, a nossa hipótese é que a depleção de glutamina e outros metabólitos no TME podem prejudicar o desenvolvimento de uma resposta eficaz ao tratamento. Assim, o nosso objetivo é investigar a dinâmica da via metabólica no TME durante o tratamento (quimioterapia e anti-PD-1) e o impacto na resposta imune local e sistêmica, bem como a consequente resistência ao tratamento. A elucidação desses mecanismos pode permitir o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais eficazes para pacientes com CMTN. (AU)